TACE联合索拉菲尼对晚期肝癌患者血清miR-21-5p、survivin蛋白和IL-21的影响*

2020-08-21 06:36程秀莲韩利峰唐秀丽刘宁宁
中西医结合肝病杂志 2020年3期
关键词:索拉非尼肝癌病情

程秀莲 韩利峰 唐秀丽 赵 娜 刘宁宁

张家口市第一医院消化科 (河北 张家口,075000)

肝癌患者预后较差,5年总生存率低于15%,是全球第二大癌症死亡原因[1,2]。肝癌主要与慢性乙型肝炎病毒(HBV)和慢性丙型肝炎病毒(HCV)的感染有关[3]。其他主要危险因素包括长期接触黄曲霉毒素、慢性酒精中毒、身体肥胖、糖尿病、口服避孕药的使用和营养缺乏等[4,5]。肝癌是最难治疗的癌症之一,很多患者被诊断时已是晚期。目前经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)是治疗晚期肝癌患者的重要方法之一,本研究探讨TACE联合索拉菲尼对肝癌患者血清miR-21-5p、survivin蛋白、IL-21表达的影响,为临床选择治疗方案提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年3月至2016年4月本院收治的原发性肝癌患者124例,随机分为对照组和研究组,每组62例。纳入标准:根据病理诊断或欧洲肝病协会(EASL)制定的原发性肝细胞癌临床诊断标准,即两种影像学监测到2 cm以上的富血供病变或一种影像学显示为富血供病变且甲胎蛋白>400 ng/m l。肝功能分级依据Child-Pugh评估。患者不能接受根治性治疗(如肝移植、肿瘤切除术或经皮射频消融术)。排除标准:不愿参与本研究或不符合诊断标准者;患有艾滋病等具有较重传染性疾病的患者;其他肿瘤转移到肝脏者;两周内使用其他药物药物者;妊娠或哺乳期妇女;合并有严重心、肾功能不全疾病的患者;对索拉非尼过敏者;患有精神类疾病不能配合研究者。

1.2 方法

1.2.1 标本收集 对照组患者给予TACE治疗,研究组患者给予TACE联合索拉菲尼治疗,索拉菲尼剂量为400 mg/次,bid。术后8周收集两组患者清晨空腹静脉血注入无抗凝剂干燥管,轻轻混匀后离心10 min,吸取上层血清于无RNA酶的EP管中,放入-80℃冰箱保存备用。收集患者清晨空腹静脉血注入促凝管,离心后取上清液,放入-20℃冰箱保存备用。

1.2.2 试剂和仪器 使用定量PCR检测miR-21-5p表达水平,实验结果采用相对定量法进行分析,计算2-ΔΔCT表示研究组相对对照组表达量的比值。RNA提取试剂盒mirvana PARIS、定量PCR检测试剂盒Tag Man MIRNA Reverse2 Transcription Kit和Taqman Real-time PCR assays购自于德国Qiagen公司。主要仪器有Rotor-Gene Q实时荧光定量PCR仪、ThermoNanoDrop 2000 Lite分光光度计、旋涡震荡器、高低速离心机等。ELISA法检测survivin蛋白、IL-21水平,试剂盒由北京博奥生物有限公司提供,按试剂盒操作步骤说明进行标本检测。

1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS 12.0统计软件进行处理,计量资料以±s表示,组间比较采用χ2或配对样本t检验;相关性分析使用Pearson相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况 见表1。

2.2 两组患者血清中miR-21-5p、survivin蛋白、IL-21检测结果 见表2。

2.3 miR-21-5p、survivin蛋白、IL-21判断原发性晚期肝癌患者术后病情控制效果的临床意义 将124例患者重新分为术后疾病控制组和疾病进展组。采用RECIST标准评估治疗效果,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)4个等级。疾病控制组为CR、PR、SD的总例数,共82例;疾病进展组为PD的例数,42例。疾病进展代表术后病情在8周后未得到控制。本研究应用受试者操作特性曲线(ROC)分析患者血清中miR-21-5p、survivin蛋白、IL-21水平判断晚期肝癌患者术后病情控制效果的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.879、0.924、0.845,见图1。说明使用此3项指标判断晚期肝癌患者术后病情是否得到控制准确性较高。

表1 一般临床资料在两组患者间比较

表2 两组患者miR-21-5p、survivin蛋白、IL-21的结果比较(±s)

表2 两组患者miR-21-5p、survivin蛋白、IL-21的结果比较(±s)

与对照组比较,*P<0.05

组别 例数 miR-21-5p survivin蛋白(ng/L) IL-21(ng/L)62 78.69±5.32 1034.69±627.81研究组 62 0.56±0.05* 52.85±4.25* 2154.23±504.95对照组*

图1 miR-21-5p、survivin蛋白、IL-21判断晚期肝癌患者术后病情控制效果ROC曲线图

2.4 两组患者1和3年存活率 电话随访两组患者,研究组患者1、3年存活分别为53例(85.4%)和18例(48.4%),对照组分别为45例(72.6%)和18例(29.0%),差异均有统计学意义(均P<0.05)。

3 讨论

自20世纪80年代的分子革命以来,对癌症病因的认识更加深入,从而发现和发展了针对性的治疗方法,以抑制癌症特异性途径。由于索拉非尼对肾细胞癌和肝细胞癌的作用,已被临床批准用于治疗晚期肾细胞癌和肝细胞癌[6]。索拉非尼与传统疗法相结合也具有潜在的临床应用价值。一项临床试验表明,索拉非尼联合TACE治疗不能切除的肝癌,疾病控制率高达91.2%,联合治疗大大延长了中晚期肝癌患者的生存时间[7]。在本研究中,索拉非尼联合TACE组患者的治疗有效率和疾病控制率相对于单纯TACE治疗组患者均显著提高。

许多研究表明,小RNA调控许多细胞过程,包括分化、增殖、迁移和凋亡[8]。小RNA miR-21-5p在多种癌症中高度表达,如喉癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等,可以促进癌细胞增殖[9-13]。本研究发现索拉非尼和TACE联合应用能明显降低患者血清中的miR-21-5p含量,有助于改善患者预后。survivin蛋白在大多数人类癌症中呈高度表达,通过抑制凋亡等多种途径促进肿瘤的发展[14]。survivin蛋白的过度表达与肿瘤恶性、化疗抵抗和局部肿瘤复发相关,使其成为人类癌症治疗的一个有吸引力的靶点。本研究发现索拉非尼和TACE联合应用能明显降低患者血清中的survivin蛋白含量。IL-21是T细胞的生长因子,在T细胞的活化和增殖中起重要作用,激活B细胞和巨噬细胞,激活T细胞分泌IL-2[15]。IL-21可以激活免疫系统,显著抑制肝癌细胞的生长[16]。本研究发现索拉非尼联合TACE能明显升高患者血清中的IL-21含量,这有助于帮助患者抵抗癌症,改善预后。本研究应用受试者操作特性曲线(ROC)发现miR-21-5p、survivin蛋白、IL-21在判断晚期肝癌患者术后病情控制效果方面的价值。本研究通过对患者电话随访发现索拉非尼联合TACE治疗可显著增加肝癌患者的3年生存率,降低复发率。因此,联合索拉非尼和TACE治疗可能通过调节肝癌患者体内miR-21-5p、survivin蛋白、IL-21表达水平,影响治疗效果。三者可能是晚期肝癌患者术后病情控制效果的诊断标志物,对患者术后病情评估具有重要临床意义,但具体机制有待于进一步探讨。

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