射频消融联合125I粒子植入治疗非小细胞肺癌骨转移的临床应用

杨 乐， 李鸿丽， 崔国金

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是临床常见的恶性肿瘤，近年来其发病率逐年升高［1］。远处转移是NSCLC治疗失败和死亡的主要原因，其中骨是NSCLC常见的转移部位，30%～40%晚期NSCLC患者发生骨转移［2］。NSCLC骨转移临床表现为转移部位严重疼痛、病理性骨折或继发神经功能不全等，严重影响患者生活质量［3-5］。近年来随着介入治疗的发展，射频消融（RFA）以其安全有效、起效迅速、不良反应轻微的特点临床上广泛应用。相关研究指出，RFA在治疗骨转移方面取得较好的疗效，但RFA在治疗较大肿瘤时，覆盖面不完全，残留肿瘤的比例较高，且对于特殊位置病灶消融不彻底［6-7］。125I粒子是利用射线杀伤肿瘤细胞，覆盖面较广且对于特殊位置病灶可进行补种，达到全面杀伤作用［8］。本研究采用RFA联合125I粒子植入治疗NSCLC骨转移，探讨其疗效、安全性及对患者预后的影响，以期为临床治疗提供帮助。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2016年1月我院收治的177例NSCLC骨转移患者作为研究对象。所有患者均经病理活检确诊为NSCLC，经CT检查及骨穿刺活检确诊为骨转移。按照治疗方法将患者分为观察组（n=89），和对照组（n=88），对照组采用 RFA 治疗，观察组在RFA治疗基础上联合125I粒子植入治疗。纳入标准：①病理活检确诊为NSCLC；②结合临床症状、体征及影像学检查确诊为骨转移；③KPS评分高于30分；④预计生存时间高于3个月；⑤签署知情同意书。排除标准：①伴有其他部位原发肿瘤；②伴有其他部位转移病灶；③合并骨髓、血液系统或自身免疫性疾病；④合并病理性骨折患者；⑤存在放射治疗禁忌证。观察组男53例，女36例，平均年龄（57.6±5.1）岁；对照组男性 50 例，女性 38 例，平均年龄（58.0±5.2）岁。两组患者一般资料详见表1。本研究获得本院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 方法

1.2.1 RFA治疗 两组术前均检测患者血常规、血生化、凝血时间及心电图等。术中监测血氧饱和度、血压、心率和脉搏等。根据肿瘤位置选择合适的体位，常规CT平扫并行三维重建，在体表放置定位器，定位扫描。患者皮肤常规消毒、铺巾，采用2%利多卡因（10 mL）局部麻醉，重复局部CT扫描确定进针位置及角度，在患者平静呼吸下将RFA针进针至靠近病灶位置，后再行CT扫描，确认针尖达到肿瘤内部位置，根据肿瘤大小选择伞针打开长度，确保消融边缘超过病灶边缘0.5～1.0 cm。重复CT扫描，确认消融范围后连接RFA机，开始治疗，温度为90℃，RFA结束退针时进行针道烧灼。术后给予镇痛、抗感染等对症治疗。

1.2.2125I粒子植入联合RFA治疗 首先根据治疗计划系统（TPS）确定125I粒子数量及分布，并模拟粒子植入过程。根据CT定位，使用18 G的PTB针从进针点穿刺至肿瘤底部，穿刺深度为穿过肿瘤中心距边缘0.5 cm。退出内芯，观察有无血液从外针芯内流出，确认无血液从外针芯流出，开始植入。各穿刺点间隔1 cm，并对特殊部位进行补种，确保125I粒子布满整个瘤体。防止植入穿刺点发生渗血，每个穿刺点均采用5-0 Prolene线“8”字缝合。完成上述过程后行RFA消融。观察术后发热、局部感染、出血、皮缘坏死、白细胞降低、热损伤等并发症发生情况，并进行止血、抗炎等常规对症治疗。见图1。

1.2.3 随访 采用电话或门诊等方式对NSCLC骨转移患者进行为期3年的随访，每月1次，了解患者预后情况。随访起始时间为2012年1月23日，截止时间为2019年2月3日。

图1 RFA联合125I粒子植入治疗NSCLC骨转移

1.2.4 疗效评价 参照实体瘤疗效标准［9］评价治疗疗效，完全缓解为可测病灶完全消失，持续时间≥4周；部分缓解为可测病灶直径缩小≥50%，持续时间≥4周；部分稳定为可测病灶直径缩小＜50%或增大＜25%，无新病灶出现；进展为可测病灶直径增大≥25%，或有新病灶出现。总有效率=（完全缓解+部分缓解+稳定）/总例数×100%。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。服从正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验。计数资料用n（%）表示，采用卡方检验。采用Kaplan-Meier分析两组患者中位生存时间。采用Cox单因素及多因素分析影响NSCLC骨转移患者预后的相关因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者在BMI、骨转移数目、转移灶直径、骨转移位置、骨相关事件、体力状况评分（ECOG PS）、吸烟史及靶向治疗方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者治疗后疗效比较

治疗后观察组总有效率为84.3%，高于对照组的71.6%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗后疗效比较 n（%）

2.3 两组患者并发症发生情况

两组患者治疗期间无死亡病例。观察组患者治疗后30例（31.5%）发热，给予退热治疗后好转；4例（4.5%）局部感染，抗感染处理后症状消失；8例（9.0%）穿刺部位出血，经过压迫止血处理后成功止血；2例（2.3%）皮缘坏死，对症处理后好转；2例（2.3%）患者白细胞降低。对照组患者15例（17.1%）发热；6例（6.8%）穿刺部位出血；3例（3.4%）患者皮缘坏死，清创后愈合；2例（2.3%）患者术中发生热损伤，调节射频消融温度后好转。观察组患者并发症总发生率为 49.44%（44/89），高于对照组［29.6%（26/88）］，差异有统计学意义（χ2=7.324，P=0.007）。

图2 两组患者生存曲线

2.4 两组患者治疗后预后情况

观察组患者1、2和3年生存率分别为71.9%（64/89）、33.7%（30/89）、11.2%（10/89）。对照组患者 1、2 和 3 年生存率分别为 56.8%（50/88）、20.5%（18/88）、3.4%（3/88），两组患者生存率比较，差异有统计学意义（χ2=4.396，P=0.036；χ2=3.932，P=0.047；χ2=3.983，P=0.046），图 2。观察组患者中位生存时间为19（95%CI：17～22）个月，高于对照组［10（95%CI：9～15）个月］，差异有统计学意义（χ2=13.128，P＜0.001）。

2.5 影响NSCLC骨转移患者预后的相关因素

将年龄、BMI评估高龄NSCLC患者预后的最佳截断点作为临界点。将性别（女=0，男=1）、年龄（＜60.3 岁=0，≥60.4 岁=1）、BMI（＜20.16 kg/m2=0，≥20.16 kg/m2=1）、骨转移数目（单发=0，多发=1）、转移灶直径（＜3 cm=0，≥3 cm=1）、骨转移位置（四肢骨=0，中轴骨=1）、骨相关事件（无=0，有=1）、ECOG PS 评分（0～1 分=0，2～5 分=1）及吸烟史（无=0，有=1）、既往治疗（靶向治疗=0，无=1）治疗方案（RFA联合125I=0，RFA=1）纳入Cox单因素回归分析，结果显示骨转移数目、转移灶直径、骨相关事件、ECOG PS评分及治疗方案可能与NSCLC骨转移患者预后存在联系。将骨转移数目、转移灶直径、骨相关事件、ECOG PS评分及治疗方案进一步纳入Cox多因素回归分析，结果显示骨转移数目、ECOG PS评分、既往治疗及治疗方案与NSCLC骨转移患者预后密切相关（表3）。

表3 影响NSCLC骨转移患者预后的Cox回归分析

3 讨论

骨转移是NSCLC患者疼痛的主要原因之一。骨转移可引起骨折、脊髓压迫及高钙血症等，严重影响患者生活质量［10-11］。然而多数骨转移只有在疼痛难以忍受时才能得到确诊，应用传统的治疗方法获益较少［12］。因此临床急需寻找合适的治疗方法用于NSCLC骨转移的治疗。RFA是利用高温杀灭肿瘤细胞，并在肿瘤细胞的杀灭过程中保留病变肢体的机械及生物学功能［13］。RFA在治疗骨转移方面取得一定的效果，但在治疗大肿瘤时易残留肿瘤细胞。125I粒子是利用粒子射线杀伤肿瘤细胞，其生物效应强、作用时间久、安全可靠，在治疗时可杀灭病灶内肿瘤细胞，抑制疾病进展［14-15］。因此本研究采用RFA联合125I治疗NSCLC骨转移，探讨其疗效、安全性及对患者预后的影响。

本研究结果显示治疗后观察组总有效率高于对照组，表明RFA联合125I粒子植入对肿瘤的杀伤作用优于单独RFA，其原因可能为125I粒子能均匀分布于整个病灶，杀伤病灶内肿瘤细胞，使肿瘤细胞失去增殖能力，而后RFA术杀灭残留的静止期肿瘤细胞，两者联合弥补了RFA消融直径小的不足，对肿瘤细胞的杀伤更加彻底。既往有研究利用125I粒子植入联合RFA治疗骨转移瘤疼痛患者，结果发现联合治疗的疗效优于单独治疗，且联合治疗并未发生严重不良反应，推测其原因可能是RFA可迅速加热肿瘤细胞，导致肿瘤细胞凝固坏死，随后125I粒子继续作用与肿瘤细胞，使肿瘤细胞失去增殖能力，从而减轻疼痛，减慢骨组织重建，提高患者的活动能力和生活质量［16］。本研究发现在治疗过程中观察组患者并发症发生率虽高于对照组，但无死亡病例，且经对症处理后患者症状均好转，结果与既往研究相符［16］，表明RFA联合125I治疗的安全性尚可。同时本研究观察两组患者预后情况，发现观察组患者中位生存时间高于对照组，表明治疗方式可能与NSCLC骨转移患者预后存在联系。为进一步明确治疗方式与患者预后的关系，本课题采用Cox回归分析影响NSCLC骨转移患者预后的因素，结果显示骨转移数目、ECOG PS评分、既往治疗及治疗方案与NSCLC骨转移患者预后密切相关。骨转移多发者，肿瘤细胞具有更强的侵袭性，因此患者预后较差。ECOG PS评分高者患者体力状况差，无法较好的处理日常生活，进而影响患者生存质量。既往接受靶向治疗患者，对肿瘤细胞已起到杀伤作用，能更好地控制肿瘤进展，因此患者预后较好。125I粒子植入采用TPS系统计算植入粒子数，保证粒子散布于整个病灶，并且可在特殊位置进行补种，保证了对肿瘤细胞的无差别杀伤，弥补了RFA消融直径较小及存在穿刺误差的不足，同时125I的半衰期较长，在125I半衰期内多数肿瘤细胞失去繁殖能力，在体内的增殖能力下降，而后RFA术可通过肿瘤细胞内液体在短时间内加热到100℃，导致肿瘤细胞迅速凝固坏死，并对未进入细胞增殖周期的肿瘤细胞达到杀灭作用，二者联合治疗发挥杀灭肿瘤细胞及抑制肿瘤细胞增殖的协同作用，进而改善患者预后效果优于单独RFA。

综上所述，RFA联合125I治疗NSCLC骨转移疗效较好，能明显延长患者生存时间。本研究下一步将进行多中心、大样本量研究，排除抽样误差及地域差别对研究结论的影响。