食管支架在复杂性食管狭窄中的研究进展

吴斯蔚， 刘文静， 李超婧， 王富军， 王 璐

食管狭窄根据病情程度分恶性和良性：食管恶性狭窄通常由晚期食管癌引发［1］，90%以上的食管癌患者在确诊时已经是中晚期，总体5年生存率低于20%，支架置入作为恶性食管狭窄的姑息治疗选择之一，被欧洲胃肠道内镜学会（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）定为最佳治疗方案［2］。

食管良性狭窄（benign esophageal strictures，BES）的成因较多，约80%为消化性损伤，其余为先天性狭窄、术后吻合口狭窄以及放射性狭窄等［3］。临床上根据治疗难易程度将BES分为简单性和复杂性，其中复杂性食管良性狭窄（refractory benign esophageal stricture，RBES）多是因组织纤维化所致的瘢痕狭窄，狭窄部分的长度通常多于20 mm，常规口径内镜难以顺利通过，且伴随严重腔内狭窄［4］。现阶段RBES的治疗途径主要分为内镜下扩张、药物注射及支架置入术。

1 复杂性食管狭窄治疗现状

近年来BES病因增加，内镜下黏膜剥离术等在手术中的应用可能导致切除病变组织后的食管黏膜周围损伤超过3/4，引发食管狭窄。通常推荐内镜下扩张作为治疗此类狭窄的首选［2］，然而30%～40%患者在长期随访过程中会出现病情反复以至需要手术治疗，10%以上患者会发展为 RBES［5］，Kochman等［6］将RBES定义为无法在 2周内经由5次扩张作用达到14 mm的管腔直径，或一旦直径扩张至14 mm后无法保持食管持续4周的通畅。但实际临床的RBES情况要更为复杂［7］，当前探条扩张和球囊扩张是常用且较为成熟的技术，支架置入术因治疗时效性强而更具优势，但就目前疗效来看，置入后各类并发症较多，尚未得到积极的应用。

1.1 内镜下扩张

内镜下扩张通常作为第一步治疗，有探条和球囊两种方式，利用短暂机械扩张作用将食管撑至理想状态后即刻取出，一般需扩张3次以上。短期效果明显，但扩张时效短、病情容易反复，通常无法应对RBES。

1.2 药物注射

药物注射常与内镜下扩张协同作用，能减少扩张次数，减轻并发症，药物多为类固醇激素和丝裂霉素［8］，抑制成纤维细胞胶原合成以减少胶原沉积引起的瘢痕增生。当前研究表明丝裂霉素局部应用于 RBES中安全有效［9］，但疗效有限且不良反应尚未明确。

1.3 支架置入术

支架置入术将食管支架置于病变狭隘处，通过支架自身径向支撑力扩张狭窄部位，具有长期疗效。在治疗RBES方面，ESGE推荐在内镜下扩张失效的情况下使用暂时性自膨胀支架［2］，达到预期的扩张效果后再度取出支架。Martin等［10］通过是否放置食管支架组的对比研究，发现支架置入能有效减少额外扩张治疗，但并发症更加严重，并发症类型为移位、再狭窄、胸痛、食管反流和出血等，其中支架移位发生频率较高，因而在针对不同程度食管狭窄的手术操作过程中应考虑支架的支撑力度和实际操作的稳定性。考虑到内镜下扩张作用时间只在数秒到数分钟，以支架置入食管的方式延长作用时间达到长期的扩张效果被认为是一个更高效的治疗途径［11］。

2 用于复杂性食管狭窄的食管支架

2.1 食管支架类型及发展历程

自1976年提出支架置入治疗方案起［12］，食管支架经历了从刚性塑料支架［13］、不锈钢支架［14］、镍钛合金支架到聚酯塑料支架［15］及生物可降解支架［16］等不同材料和结构的改进（表1）。

表1 食管支架发展历程及支架类型

2.2 食管支架在治疗复杂性食管狭窄中的情况

自膨式塑料支架（self-expandable plastic stents，SEPS）被FDA批准用于RBES的治疗，目前唯一可用的商用SEPS为Polyflex支架（Boston Scientific），Repica等［5］通过分析10项研究共 130例 RBES患者使用该支架的数据表明：SEPS的置入手术成功率达到98%，临床成功率达到52%，24%患者发生早期的支架移位，21%患者需再次内镜下干预治疗，9%患者出现明显的并发症如胸痛和出血。研究表明SEPS在RBES的治疗中虽支架位移率高（＜50%），但绝大多数塑料支架都能通过手术二次取出，故总体而言是有效且安全的，可以作为内镜下扩张的替代治疗方案。

全覆膜自膨式金属支架（fully covered selfexpanding metal stents，FCSEMS）表面全覆膜可阻碍组织通过金属网眼向支架内生长，能预防组织粘连，置入后可二次取出，理论上也适应于RBES的支架置入治疗。Fuccio等［19］分析了10项研究共227位RBES患者使用FCSEMS治疗RBES的数据表明：长期治疗成功率在35%～45%，这取决于RBES的严重程度，并受到患者前期治疗的影响。不同类型的FCSEMS的位移率为25%～35%，20%～25%患者出现不良反应，尽管FCSEMS和SEPS的治疗结果在统计学上差异不大，但在FCSEMS置入和反复探条扩张的对比研究中显示，FCSMES可以减轻患者的治疗负担，改善患者的生活质量［20］。

生物可降解食管支架（biodegradable esophageal stent，BDES）能避免再次取出手术而在治疗RBES中具有很好的应用前景，Fuccio等［19］通过4组研究共77例患者使用BDES的情况表明，使用BDES与FCMSES无显著差异，30%～40%患者能长期缓解吞咽困难，20%～25%患者会出现出血及严重的胸痛等，几乎无支架位移情况。van Halsema等［21］通过临床研究表明SEMS、BDES和SEPS在RBES的临床成功率为分别为14.1%，32.9%，27.1%，支架迁移率分别为31.8%，14.3%，27.1%，证实生物可降解支架在RBES治疗中支架位移率较低，总体成功率最优。Yano等［22］通过跟进18例使用完全可降解支架的患者并对后续吞咽困难等级进行评分，证实BDES在RBES治疗中是有效且可接受的，但若患者前期进行过放化疗治疗，则长期疗效有限。McCain等［23］通过随访20例RBES患者置入BDES的后期研究表明，可降解支架对半数以上患者具有长期疗效，对其余患者则能有效延长其二次治疗期间的间隔时间。

3 食管支架发展前景

现临床使用食管支架仍不可避免出现各类并发症。随着放化疗技术的发展，用于恶性狭窄食管支架在部分发达国家使用频率已有所下降，而RBES治疗还没有一个长期有效的治疗方案［24］，在内镜下扩张应对RBES无效时，支架置入术因具有持续有效的径向扩张强力仍是优先考虑的治疗方案。Yang等［25］经内镜递送少量低浓度腐蚀剂的方式成功建立了适用于支架置入研究的BES兔模型，有望促进支架置入在复杂性食管狭窄中的研究及应用，目前已经有新的治疗技术和新型支架治疗方案提出［22，26］。

3.1 Stent-in-stent技术（SIS）

SIS技术［27］的适应证之一为RBES，主要针对组织增生和支架回收困难的问题，通过在部分覆膜支架管腔内部放置全覆膜支架，诱导嵌入支架之间的黏膜组织因受到压力而坏死，减轻组织增生问题，使得部分覆膜支架较以往容易回收，但观察SIS技术移除双重支架的过程中仍有食管溃疡和小范围出血的情况的发生。

3.2 3D打印柔性支架

3D打印柔性管状聚合物支架［28-29］主体材料可选用PLA和TPU或两者混合，通过改变两者比例来调节聚合物支架的机械性能，支架具有足够的柔韧性，便于支架在输送系统中的压缩以及释放后的自扩张。据研究，螺旋形支架的自膨胀力高于非螺旋形支架的自膨胀力。根据与离体正常猪食管中的非螺旋支架相比，支架外侧的螺旋显著增加了抗迁移力，有望适应于复杂性食管良性狭窄。

3.3 生物可降解支架

BDES 最早由 Fry等［30］在 1997 年制备，主体采用PLA且疗效显著。支架主体材料通常选用经FDA认证的可降解高分子线材如 PLA，PGA和PPDO等［31］。除了已经临床使用的ELLA支架外，还有其他处在研究阶段的BDES：分段式PPDO生物可降解食管支架［32］，通过梯度降解来保持良好的机械强力；PDO/PLLA复合皮芯结构增强型可降解食管支架［33］，具备降解可控性；可降解镁合金［34］和锌基合金食管支架在手术过程中可顺利显影，便于临床使用。

4 结论与展望

近年来支架置入术在针对RBES的治疗中得到越来越多的实验数据支持，但考虑到动物实验及临床使用中支架置入后并发症的问题，目前并没有针对该类食管狭窄的的理想支架。新型食管支架或具备更优的扩张效果，或更适应人体愈合速率的降解可控性，但缺乏大规模样本的数据支持。随着对生物可降解食管支架治疗研究的推进，发现BDES具有无需二次介入，可减缓胸痛恶心等早期并发症，与组织细胞具有较优的生物相容性且能适应儿童发育等优势。多数研发中的BDES已经进入到临床试验阶段，尽管它目前在结构设计、材料选择和规模制备工艺方面不够成熟［35-36］，支架整体力学性能不足可能引发支架移位甚至滑脱，炎症及组织增生问题可能引发再狭窄，导致其安全性尚缺乏远期随访资料的论证。当前已有研究通过设计新型支架结构进行多层次降解，探究不同复合增强线材或可降解金属的方式来提升支架径向支撑强力，考虑到可降解高分子是良好的药物载体，可采用药物涂层或覆膜涂层的方式适当抑制炎症，减缓组织增生问题，上述并发症可能得到缓解。随着食管支架的改进及介入治疗的优化，有望出现更安全有效的支架类型，食管支架尤其是可降解类型的食管支架在RBES中将得到更加广泛的应用。