颅内动脉瘤支架结合弹簧圈栓塞术后不同维持时间双联抗血小板治疗对迟发性脑缺血的影响

李成林， 梁上男， 吴炎宇， 邓汉顺

颅内动脉瘤是诱发颅内出血和蛛网膜下腔出血的常见病因［1］。具备适应证患者血管内治疗优于开颅手术夹闭［2］。支架结合弹簧圈栓塞术疗效确切，但术后迟发性脑缺血等并发症风险高［3］。抗血小板治疗有助于减少术后并发症，但目前并无标准化的术后抗血小板治疗方案。国内报道中所涉方案包括常规双联抗血小板治疗 6 周［4］或 3～6 个月［5］，此后单药维持治疗，尚欠缺各方案疗效对比报道。另外，心血管介入治疗相关指南建议延长术后双联抗血小板时间至12个月［6］，提示颅内动脉瘤患者可能也需延长该时间。本研究对416例患者进行前瞻性分析，对比不同双联抗血小板维持治疗时间下颅内动脉瘤支架结合弹簧圈栓塞术后迟发性脑缺血发生情况，旨在更好地指导临床治疗。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

连续纳入2010年1月至2017年6月在茂名市人民医院接受支架结合弹簧圈栓塞术治疗的颅内动脉瘤患者416例，进行前瞻性分析。纳入标准：①头颅CTA、MRA或DSA确诊为颅内动脉瘤，接受支架结合弹簧圈栓塞术治疗；②依从性高，可配合随访至停用双联抗血小板治疗12个月后；③年龄≤70岁；④签署知情同意书。排除标准：①随访记录缺失或病历资料不完整；②医源性动脉瘤、假性动脉瘤或创伤性动脉瘤；③复发患者；④动静脉畸形或动静脉瘘伴发动脉瘤；⑤脑死亡患者。根据术后双联抗血小板治疗维持时间，将患者分为3组：短期组（n=127，持续 3 个月）、中期组（n=174，持续 6个月）、长期组（n=115，持续≥9个月）。3组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本次研究经医院伦理委员会批准。

1.2 介入治疗方案

手术均由神经外科主治及以上医师操作，患者全身麻醉。对动脉瘤侧血管行DSA三维重建，根据结果选择支架，包括Enterprise支架（美国强生公司）217枚、低剖面可视化腔内支架（LVIS）（美国Micro Vention公司）71枚、Solitaire支架（美国Covidien公司）128枚。手术入路选择股动脉，术中全身肝素化（负荷剂量50～70 U/kg，后续1 000 U/h静脉维持）。采用半释放支架方式辅助弹簧圈栓塞动脉瘤：先将植入支架的微导管送入动脉瘤远端1 cm处，再将Echelon微导管引入瘤体内1/2处，释放弹簧圈，填塞弹簧圈时半释放支架覆盖瘤颈以阻挡脱出的弹簧圈，确认弹簧圈稳定后解脱，随后选择小一号弹簧圈继续填塞，直至致密填塞后退出微导管，并完全释放支架。术中对血管痉挛者应用罂粟硷，对出血者应用鱼精蛋白，对血栓或栓塞者应用替罗非班或机械碎栓。栓塞后即刻造影，采用Raymond分级评估动脉瘤栓塞程度。及时复查造影，排除颅内出血、确定支架位置良好、载瘤动脉通畅后结束手术。术后常规中和肝素，2 h后拔出股动脉鞘，封闭穿刺点。

1.3 抗血小板治疗方案

对动脉瘤未破裂患者，于术前至少5 d开始双联抗血小板治疗（阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d）；对动脉瘤破裂患者，于术前2 h口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg。术后短期组、中期组、长期组分别接受3个月、6个月、9个月双联抗血小板治疗，此后3组均调整为阿司匹林单药终身维持。

1.4 迟发性脑缺血诊断

采用电话及返院复查方式，持续随访所有患者至停用双联抗血小板治疗后12个月。以停用双联抗血小板治疗为时间起点，统计迟发性脑缺血发生情况。迟发性脑缺血包括短暂性脑缺血发作（TIA）和头颅CT证实的脑梗死，可导致与支架植入有关的新神经系统症状，发生于介入手术1个月后。主要诊断标准［7］：①出现局灶性神经功能缺损症状和体征，如偏瘫、失语等，24 h内缓解（TIA）或24 h内未缓解（脑梗死）。②经颅多普勒超声显示与症状和体征相对应的低密度灶，且除外其他原因。③经颅多普勒超声有如下显示之一：大脑中动脉血流速度正常或轻度下降，但脉动指数（PI）＜0.9；大脑中动脉血流速度≥120 cm/s或受检动脉血流速度每日递增≥20 cm/s；血管痉挛指数＞6；相应部位血流信号中断或无信号。迟发性脑缺血发生机制均参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》进行检查与判断，患者均接受头颅CT平扫或MRI检查，血糖、血脂、肝肾功能和电解质检查，心电图和心肌缺血标志物检查，全血计数、凝血检查，氧饱和度检查和胸部X线检查，依据ORG10172急性脑卒中治疗试验研究（TOAST）病因分型确定发生机制为脑血栓或脑栓塞。

表1 3组患者一般资料对比

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0软件处理数据。患者性别、病史、诊断及治疗情况用χ2检验或Fisher确切概率检验，以n（%）表示；年龄用单因素方差分析检验，以均数±标准差（x±s）表示。迟发性脑缺血独立影响因素用逐步后退的Cox比例回归模型分析，累积发生率用Kaplan-Meier法统计，对比用Log-rank法。检验水准为α=0.05，P＜0.05表示差异有统计学意义。

表2 3组患者手术情况对比 n（%）

2 结果

3组患者手术均成功，植入支架长度、Raymond栓塞效果分级、手术相关并发症对比，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 2。 随访期间 15例（3.61%，15/416）出现迟发性脑缺血（TIA 8例，脑梗死7例），均发生于动脉瘤介入手术侧，考虑与介入手术相关；13例为脑栓塞，2例为脑血栓形成，见表3。上述15例中2例接受动脉内溶栓，其余保守治疗，包括静脉补液、再次调整为双联抗血小板治疗、神经康复治疗等。继续随访期间，4例发生永久性神经功能损伤。

表3 15例迟发性脑缺血患者基本资料

停用双联抗血小板治疗2个月后迟发性脑缺血累积发生率在短期组、中期组、长期组分别为6.34%、4.06%、0，短期组、中期组与长期组差异均有统计学意义（短期组对长期组 χ2=7.451，P=0.006；中期组对长期组 χ2=4.708，P=0.030），见图 1。以是否发生迟发性脑缺血为因变量，手术完成至随访结束为时间变量，纳入双联抗血小板治疗持续时间为自变量，强制性纳入患者一般资料和手术情况为协变量，单因素Cox分析显示年龄、糖尿病史、瘤颈宽＞4 mm、Raymond栓塞效果分级、双联抗血小板治疗持续时间是迟发性脑缺血的危险因素（P＜0.05），多因素Cox分析显示Raymond栓塞效果分级、双联抗血小板治疗持续时间为迟发性脑缺血独立危险因素（P＜0.05），见表4。RaymondⅠ级286例患者中2例发生迟发性脑缺血（均在中期组），Ⅱ级115例患者中有4例发生（短期组2例，中期组2例），Ⅲ级15例患者中有9例发生（短期组6例，中期组3例）。随访期间所有患者均未再次发生脑出血及其他严重并发症，发生鼻出血5例（短期组2例，中期组1例，长期组2例），牙龈出血2例（中期组），外痔出血1例（长期组），均在双联抗血小板治疗期。

图1 3组患者迟发性脑缺血累积发生率曲线

表4 迟发性脑缺血影响因素分析结果

3 讨论

支架结合弹簧圈栓塞术治疗颅内动脉瘤疗效确切，但围术期和术后抗血小板治疗策略尚缺乏统一方案［8-9］。目前大部分临床研究均选择双联抗血小板治疗维持1～6个月后改为单药治疗策略，如Zhang等［10］报道中双联抗血小板治疗维持6周，Zhao 等［11］报道中维持 6～12 周，Muto 等［12］报道中维持3个月。然而本研究结果显示，短期组和中期组患者均无法有效避免迟发性脑缺血，与既往报道观察结果相符［13-14］，提示双联抗血小板治疗≤6个月可能无法使患者充分受益；而长期组在双联用药至少9个月后才调整为单药抗血小板，其迟发性脑缺血累积发生率明显低于短期组和中期组，说明有必要适度延长双联用药时间。

本研究中15例患者发生迟发性脑缺血，13例由脑栓塞引起，提示其他部位栓子随血流汇聚至支架所在脑血管是导致迟发性脑缺血的主要原因，与Hwang等［15］研究结果相符。这种汇聚作用可能与部分患者弹簧圈栓塞不完全有关：弹簧圈栓塞不完全，与支架形成一死腔，进而诱导产生血流持续紊乱和停滞，使血流中栓子汇集，诱发迟发性脑缺血。本研究还发现弹簧圈栓塞不完全确实是迟发性脑缺血的独立危险因素，也支持上述论点。Kikuchi等［16］也发现栓塞效果与迟发性脑缺血密切相关，并建议术后应用MRA监测栓塞效果。本研究15例迟发性脑缺血患者中2例由脑血栓引起，发生率相对较低，其形成机制在于支架植入不可避免地导致治疗血管部位血管内皮损伤，诱发平滑肌增殖、血管内皮新生，从而导致血管狭窄，形成脑血栓［17］。但现阶段支架材料及形态均有显著发展，已能够提供有效的径向支撑力，对抗血管狭窄，减少脑血栓风险［18］，因而脑血栓所致迟发性脑缺血相对较少。

本研究中RaymondⅢ级患者15例，9例发生迟发性脑缺血，说明栓塞效果较差患者极易发生迟发性脑缺血；4例持续接受双联抗血小板治疗≥9个月，无1例发生迟发性脑缺血，则提示对RaymondⅢ级患者，尤其需要适度延长双联抗血小板治疗时间。但RaymondⅢ级患者总例数较少，因此结果可能存在较大偏倚。

虽然本研究显示延长双联抗血小板治疗时间能够减少迟发性脑缺血风险，但过长的双联用药又会增加出血风险［19］。因此，对双联用药持续时间，应根据患者实际情况仅作适度延长。本研究中长期组最短用药时间为9个月，在达到该时点后，应密切关注患者出血风险，最长用药时间为12个月，随访期间未发现脑出血复发，提示长期组双联用药时间较合理。这与李明武等［20］综述报道提出的建议相符。祝源等［21］报道强调对患者进行血小板活化功能个体化检测，以指导制定抗血小板用药方案，也有一定借鉴作用。

综上，本研究显示栓塞不完全是颅内动脉瘤支架结合弹簧圈栓塞术后迟发性脑缺血的独立危险因素，而较长的术后双联抗血小板治疗时间是独立保护因素。将术后双联抗血小板治疗时间延长至≥9个月，有助于减少颅内动脉瘤支架结合弹簧圈栓塞术后迟发性脑缺血风险。