老年H 型高血压患者血清MMP-9、Hcy 水平与颈动脉 粥样硬化的相关性研究

刘传亮，李蕾，伦雪洁

(1.潍坊市人民医院，山东 潍坊；2.潍坊市市直机关医院手术室，山东 潍坊)

0 引言

原发性高血压是老年人群的常见病，尤其是伴有高同型 半 胱 氨 酸 血 症(hyperhomocysteine，hHcy) 的H 型 高 血压(Hcy ≥10μmol/L)，是其中最常见类型。高Hcy 与高血压并存，促使动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)[1-2]，进一步加重患者心脑血管病变。研究发现，蛋白酶家族中的血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)通过水解、重构细胞外基质(ECM)，也参与了AS 中的血管病变过程[3-4]。但目前关于H 型高血压的具体病理机制以及Hcy 与MMP-9 之间的相关性还尚未明确。本研究通过检测老年原发性高血压患者血清中Hcy、MMP-9、颈动脉内膜中层厚度(IMT)、颈动脉粥样斑块横切面最大面积(Smax)等指标，进一步探讨他们之间的相关性，为临床早期干预血管病变及控制血压水平提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 对象

选取259 例2018 年7 至12 月份于潍坊市人民医院健康管理科体检的老年高血压患者(年龄≥60 岁)，高血压诊断标准参照2010 年版《中国高血压防治指南》[5]。根据Hcy 水平分为H 型高血压组(Hcy ≥10μmol/L)，117 例)和单纯高血压组(Hcy＜10μmol/L，142 例)，同时选取96 例老年健康体检者作为正常对照组(年龄≥60 岁)。

1.2 排除标准

病例排除标准：(1)继发性高血压；(2)严重贫血、甲亢、低蛋白血症、风湿性疾病、恶性肿瘤、严重的心肺、肝肾功能障碍；(3)3 个月内服用过叶酸、B 族维生素、卡马西平、环孢素、甲氨蝶呤等影响Hcy 水平的药物；(4)有颈动脉闭塞、颈动脉血管畸形及近期颈部手术者不能行B 超检查。本研究获得潍坊市人民医院伦理委员会的批准，整个试验阶段严格执行医学伦理委员会规章制度，所有病人均签署知情同意书。

1.3 方法

1.3.1 一般资料收集及实验室指标检测

详细收集被检测者的一般资料，包括年龄、性别、吸烟数、体重指数(BMI ≥24kg/m2为超重)、空腹血糖等内容。取空腹静脉血5mL，使用生化分析仪测定血脂四项水平；HCY 检测采用Beckman AU5811 全自动血生化分析仪及配套试剂盒；MMP-9 的检测采用酶联免疫吸附(ELISA)法，严格遵守说明书操作进行。

表1 三组一般资料比较(±s)

表1 三组一般资料比较(±s)

注：TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白。a:与正常对照组相比，P＜0.05

单纯高血压组 H 型高血压组 正常对照组 F 值 P 值年龄(岁) 68.1±5.0 67.3±3.6 62.5±4.2 8.450 0.225男性例数(%) 72(51%) 65(56%) 41(43%) 10.248 0.120吸烟例数(%) 46(32%) 32(27%) 29(30%) 7.542 0.983 BMI(kg/m2) 24.52±2.31 24.43±2.60 24.72±2.84 8.692 0.870空腹血糖 8.03±2.06 7.92±1.58 7.54±2.63 9.235 0.182 TC(mmol/L) 4.73±1.06a 4.82±1.18a 4.64±0.84 24.332 0.560 TG(mmol/L) 1.72±0.09 1.85±0.18 1.64±0.87 7.491 0.125 HDL-C(mmol/L) 1.31±0.26a 1.29±0.23a 1.68±0.35 8.326 0.461 LDL-C(mmol/L) 2.47±0.15a 2.52±0.16a 2.09±0.21 9.785 0.192

表2 三组Hcy、MMP-9、IMT、Smax 水平比较(±s)

表2 三组Hcy、MMP-9、IMT、Smax 水平比较(±s)

组别 例数(n) 收缩压(mmHg) 舒张压(mmHg) Hcy(ummol/L) MMP-9(mmol/L) IMT(mm) Smax(mm2)单纯高血压组 142 158.39±8.28a 98.21±4.60a 15.39±1.68a 130.25±14.26a 1.32±0.58a 2.15±0.12a H 型高血压组 117 161.21±7.29a 102.21±3.84a 17.63±1.75ab 185.31±25.74ab 1.91±0.74ab 3.45±0.17ab正常对照组 96 138.26±8.36 87.21±3.84 11.14±1.27 79.97±12.89 0.81±0.45 0.91±0.08

续表2

1.3.2 颈动脉彩超检查

颈动脉彩超由我院健康管理中心专机检测。采用美国ATL 公司生产的HDI5000 高分辨彩色多普勒超声。受检者取仰卧位，头偏向对侧，探头频率7. 5 MHz 检测两侧颈动脉分叉部，取双侧颈动脉6 个位点的平均值，分别检测颈动脉内膜中层厚度(IMT)及斑块最大横切面积(Smax)。

1.4 统计学分析

应用SPSS 19.0 统计软件，计量资料以均数± 标准差 (±s)表示，多组间比较用单因素方差分析，方差齐则两两比较用SNK-q 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。相关性分析采用Pearson 相关分析法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

三组在年龄、病程、性别、吸烟史、体重指数(body mass index，BMI)、空腹血糖、血脂等方面差异均无统计学意义(P＞0.05)，单纯高血压组与H 型高血压组的TC、LDL-C 均高于正常对照组，两组的HDL-C 均低于正常对照组(P＜0.05)，见附表1。

2.2 各组血压和Hcy 、MMP-9、IMT、Smax 等水平

单纯高血压组与H 型高血压组的血压值、Hcy、MMP-9、IMT、Smax 均高于正常对照组(P＜0.05)，但两组的血压值比较无统计学意义(P＞0.05)；与单纯高血压组相比较，H 型高血压组Hcy、MMP-9、IMT、Smax 水平更高，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 Pearson 相关分析

Pearson 多重线性相关性分析显示，正常对照组Hcy、MMP-9 与IMT、Smax 的相关性差异无统计学意义(P＞0.05)；单纯高血压组的Hcy、血压水平与IMT、Smax、MMP-9 均呈正相关(P＜0.05)，且Hcy 与MMP-9 呈正相关(r=0.327，P＜0.05)；H 型高血压组的Hcy、血压值与IMT、Smax、MMP-9 均呈正相关(P＜0.05)；Hcy 与MMP-9 呈正相关(r=0.375，P＜0.05)。

3 讨论

原发性高血压的发生机制错综复杂。其中，相关递质、炎性因子等共同参与的动脉炎症反应与高血压病理密切相关[6-7]。与此同时，高血压患者多合并脂质代谢紊乱现象，使血管内膜沉积过多的脂类物质，加速动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS) 形成。高血压与AS 互为因果，最终造成靶器官功能障碍[8]。

颈动脉是AS 最易累及的血管，故颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis，CAS) 常作为评估全身AS 程度的“窗口”评价指标，其形态病理变化主要体现在动脉内膜中层厚度(Intra - media thickness，IMT)增加和斑块形成[9]。目前研究已证实，颈动脉斑块厚度及面积的大小可明显提示全身AS 病变程度[10]，是近年来临床医务人员间接了解全身血管情况的重要指标。因此，本研究以IMT、Smax 作为评估AS 的指标。

ECM 内富含弹性蛋白、弹性纤维及多糖等物质，是构成血管壁的重要成分。而MMP-9 是降解血管ECM 的主要酶类，当MMP-9 大量激活后，可使血管壁弹性纤维崩解，造成血管平滑肌细胞大量增殖及迁移，从而参与内膜增厚和管壁对损伤的反应性重塑[11-13]。MMP-9 还能破坏斑块表面纤维帽，造成斑块破裂，可作为AS 进展的特异性检测指标用于易损斑块的检测[14-15]。有研究发现，当MMP-9 基因缺失时，能减少血管平滑肌细胞向内膜的迁移和增殖，减轻血管狭窄，有效改善AS 病变[16-17]。

Hcy 是蛋白质中的蛋氨酸代谢分解为谷胱甘肽和S-腺苷蛋氨酸(SAMe)的中间产物。当体内缺乏必要的营养素(如维生素B12 和叶酸)时，由于蛋氨酸代谢转化受阻，致使Hcy积累增高。研究显示，高Hcy 可使氧化自由基大量产生引起内皮细胞损伤，使脂质过氧化和氧化型的低密度脂蛋白增加，进而对血管造成损害。另外，当体内的Hcy 积累到一定浓度时，还可诱发机体颈动脉血管硬化并有斑块形成，提示Hcy是决定颈动脉粥样硬化的敏感生物学标志物之一[18]。高血压、高Hcy 协同作用加重AS 使心脑血管事件的发生率成倍增加[19-20]。本研究结果显示：Hcy 水平、高血压值与MMP-9、IMT、Smax 水平呈正相关。说明高血压及高Hcy 均为AS 的危险因素。有研究发现：在血管ECM 中，高浓度Hcy 可改变基质金属蛋白酶及其抑制剂mRNA 的表达，使MMP-9 表达增加，从而加快ECM 的降解，降低动脉粥样硬化斑块的稳定性。于海娇[21]等研究表明，Hcy 诱导MMP-9 合成增加，从而使血管壁纤维及胶原蛋白的比例失调，破坏血管正常结构，引发血管重构。

本研究结果发现，在Hcy 水平较高的H 型高血压患者中MMP-9 指标进一步升高，而且颈动脉斑块数量、面积也明显增加，表明Hcy 可能通过调节MMP-9 的合成而加重了高血压患者AS 程度。综上所述，MMP-9 的检测有助于H 型高血压患者大血管病变的早期发现，对其动脉硬化病变的早期干预有一定预测价值。