氯吡格雷联合低分子肝素钙治疗进展性缺血性脑卒中临床效果的Meta 分析

王振洋，刘欢，侯善兵，倪扬，韩小雪，汪康越，汪鑫，徐海峰

(1.皖南医学院弋矶山医院，安徽 芜湖；2.皖南医学院护理学院，安徽 芜湖)

0 引言

缺血性脑卒中在临床上被称为脑梗死，脑部的血液循环功能的障碍导致血液不能流入大脑从而引起脑组织的损伤，它是导致缺血性脑卒中发生的主要原因。患者在疾病发生后如果没有得到及时有效的处理很大可能会造成患者的直接死亡[1]。进展性缺血性脑卒中的患者的病灶多表现为缺血性坏死，但是在病灶中仍有多个侧枝循环有神经元的存活。如若及时恢复该侧枝循环的血流灌注，则上述的缺血性脑损伤依然会有良好的预后[2]。对于此类疾病传统的疗法是用低分子肝素钙干预治疗，但是临床效果并不明显。有关研究显示若是以氯吡格雷联合低分子肝素钙治疗该病的临床效果较为理想，但是目前对于两药联合治疗进展性缺血性脑卒中的研究相对较少，因此本研究采用Meta 的分析方式，比较两种临床药物联合使用的治疗效果，力图为日后的临床用药标准提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索CNKI、万方、重庆维普(VIP)等中文数据库，以展性缺血性脑卒中、氯吡格雷、低分子肝素钙、疗效、临床对照研究等中文关键词进行检索。应为英文关键词：Copidogrel；Low molecular weight heparin；Curative effect；Controlled clinical trial 检索PubMed、Embase、Cochrance library 等英文数据库文献，同时使用文献追述法补充文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①纳入年限为2010 年1 月—2019 年12 月发表的关于氯吡格雷联合低分子肝素钙治疗进展性缺血性脑卒中患者的相关文献；②干预措施：试验组皮下注射低分子肝素钙+口服氯吡格雷；③对照组皮下注射低分子肝素钙；④结局指标为血小板凝聚率、纤维蛋白原、血浆粘度；⑤选取随机对照试验(RCT)的研究。排除标准：①试验不符合文献纳入标准；②试验数据不全，重复发表的文献；③同一团队的相似研究，纳入质量最高数据最全的文献进行研究；④文献质量较低的研究；⑤病例报告、文献综述等。

1.3 数据的提取和文献的质量控制

由两位经过系统培训的研究员阅读并且纳入高质量的文献，提取文献中的相关数据信息，包括：第一作者、发表的时间、病例数、干预治疗措施、血小板凝聚率、纤维蛋白原、血浆粘度等相关数据指标，采用Cochrance 协作网偏倚风险评价工具[3]对检索的文献进行质量的判断，然后由数据分析员进行二次核对。

图1

表1 纳入研究的风险评价结果

表2

1.4 统计学方法

使用Revman5.3 软件进行数据分析。采用I2检验描述各文献之间的异质性，若(P＞0.1，I2＜50%)则表示各研究之间无异质性故采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。用漏斗图来分析评价发表偏倚的状况。

2 结果

2.1 文献检索的结果

首先通过阅读文献标题和文章摘要进行初步筛选，之后对初步筛选出来的文章进行全文阅读进一步排除不符合纳入标准的文献，最终筛选出合格的文献7 篇且全部为中文文献，文献的筛选过程如图1 所示。

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 血小板凝聚率变化

7 篇文献[4-10]报道了治疗前后血小板凝聚率的变化(图2)，其结果显示血小板凝聚率变化方面无异质性(I2=87%)，采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 分 析(SMD= -1.13，95%CI：-1.31～ -0.95，P＜0.00001)，表明试验组降低心血小板凝聚率效果显著优于对照组。

2.2.2 纤维蛋白原变化

7 篇文献[4-10]报道了治疗前后纤维蛋白原的变化(图3)，其结果显示纤维蛋白原变化方面异质性较低(I2=30%)，采用固定效应模型进行分析(SMD= -2.03，95%CI：-2.23～-1.83，P＜0.00001)，说明试验组降低心血小板凝聚率效果显著优于对照组。

2.2.3 血浆粘度变化

7 篇文献[4-10]报道了治疗前后血浆粘度的变化(图4)，其结果显示血浆粘度变化方面无异质性(I2=0%)，采用固定 效 应 模 型 进 行 分 析(SMD= -0.91，95%CI：-1.08～-0.74，P＜0.00001)，结果显示试验组降低心血小板凝聚率效果显著优于对照组。

图2 血小板凝聚率变化幅度森林图

图3 纤维蛋白原变化幅度森林图

图4 血浆粘度变化幅度森林图

图5 血小板凝聚率变化漏斗图

2.2.4 发表偏倚检验

对血小板凝聚率、纤维蛋白原、血浆粘度进行发表偏倚检验并绘制漏斗图，漏斗图对称性较好。

3 讨论

现如今脑卒中疾病是世界排名第2 位，中国排名第1 位的致死性疾病[11]，更是致使各种慢性残疾的主要因素之一[12]。据有关卫生机构统计可得，全球每年约有1500 万人会发生脑卒中疾病，这一数据占据世界人口总数的千分之二[13]。我国有关机构统计发布的数据中，脑卒中的发病患者中约有86.5% 的幸存患者会表现出不同程度的残疾，其中约有40%～60%的患者幸存会遭受到中度到重度的残疾，需要长期的康复治疗介入[13]。因此如何更好的治疗卒中患者、改善患者的预后效果和提高患者的康复水平是世界各国医疗科研机构目前所急需解决的问题之一。

目前临床上对于治疗进展性缺血性脑卒中的首选药物之一是低分子肝素钙，低分子肝素钙具有良好的抗凝血、抗血栓、抗炎等药理作用，广泛应用于心脑血管、肝脏疾病和预防血栓形成等疾病的预防和治疗中[7]。氯吡格雷则是一种有高选择性的ADP 受体拮抗剂，主要作用机制为选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板上相应受体的结合和继发的ADP介导的糖蛋白IIb/IIIa 复合物的活化从而能够抑制血小板的凝聚，且在临床的实际应用中的不良反应的发生率较低[14]。本研究结果显示，较单一使用低分子肝素钙来看，低分子肝素钙联合氯吡格雷使用对进展性缺血性脑卒中患者有更为可观的治疗效果，从主要的相关生化指标来看其对于降低血小板凝聚率、纤维蛋白原含量、血浆粘度的效果均优于单一使用的低分子肝素钙(SMD= -1.13；SMD= -2.03；SMD= -0.91)，因此建议把低分子肝素钙和氯吡格雷联合应用于进展性缺血性脑卒中患者的治疗中。

图6 纤维蛋白原变化漏斗图

图7 血浆粘度变化漏斗图

本次Meta 分析的不足之处：①由于外文数据库中检索未发现可用文献因此纳入的参考文献均是中文文献且部分文献的质量相对较低，各国居民的身体素质和预防措施存在一定程度上的差异，所以仍需进一步完善对药物的治疗效果的验证。②本文所选择纳入的参考文献均是目前已经发表在各大数据库的文献，但是目前未发表但真实有效的文献尚未纳入，因此可能存在一定偏倚。