非小细胞肺癌与CXCR4的研究进展

陈聪，曾锦荣

（桂林医学院第二附属医院呼吸与危重症医学科，广西 桂林）

0 引言

在全球范围内，肺癌仍是导致男性与女性癌症相关死亡的主要原因，相对于小细胞肺癌（small cell lung cacer，SCLC），非小细胞肺癌（non small cell lung cacer，NSCLC）的发病率更高[1]。目前针对NSCLC患者的治疗主要根据患者TNM分期选择手术治疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗，但现有的治疗手段不能明显提高肺癌骨转移及脑转移患者的生活质量及生存期[2,3]，趋化因子受体4（CXC c hemokine receptor4，CXCR4）的出现为传统的NSCLC的治疗增加一种可能。

1 CXCR4背景

趋化因子是一类具有趋化免疫细胞定向移动的小分子蛋白，根据其中半胱氨酸(Cys)残基中的数量及相对位置可分为4类，即C-X-C、C-C、XC和C-X3-C族趋化因子，C-X-C和C-C族趋化因子为趋化因子两个大家族，XC和C-X3-C族趋化因子为两个较小的趋化因子家族，目前已经发现46种趋化因子和18种趋化因子受体[4]，趋化因子受体属于G蛋白耦联受体超家族，其中趋化因子CXC受 体4( CXC subfamily receptor-4，CXCR4) 于2001年被发现，其高表达于血液恶性肿瘤、乳腺癌、结直肠癌、食管癌、肾癌、肺癌、胰腺癌和肝癌，并与疾病的不良预后有关[5]。趋化因子12（CXCL12）是CXCR4的唯一配体，在许多组织和细胞中广泛表达，CXCR4与CXCL12相互作用形成的反应轴CXCL12/CXCR4参与了如白细胞运输、癌性骨痛和术后疼痛等一系列生理、生化及病理过程，同时也是肿瘤细胞与体内微环境沟通的关键物质。

2 CXCR4与肺癌

目前已经明确CXCR4在多种肿瘤细胞中高表达，CXCR4同样高表达于NSCLC及SCLC患者中[6]，并与肿瘤生长及转移有关。CXCR4表达量与肿瘤恶性程度呈正相关。肺癌淋巴结转移是NSCLC患者TNM分期的重要影响因素，CXCR4的高表达与TNM分期和淋巴结转移明显相关，CXCR4不仅仅在肺癌患者原发病灶组织内高表达，在肺癌患者转移淋巴结及远处器官转移灶内同样高表达。通过检测肿瘤标本、转移淋巴结及正常肺组织中CXCR4和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）的信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）和蛋白表达，能发现CXCR4和VEGF-C在肺癌组织和转移淋巴结中均为高表达，两者表达水平和NSCLC淋巴结转移密切相关，并协同促进肺癌淋巴结转移[7]。CXCR4除在NSCLC原发灶及转移淋巴结高表达外，也高表达于骨转移破坏区，CXCR4能促进并增加破骨细胞的形成。CXCR4不仅仅与NSCLC骨转移有关，敲除CXCR4基因后还能抑制NSCLC在肺、肝转移灶的发展。

3 CXCR4与NSClC的治疗

3.1 抑制CXCR4对NSClC的影响

越来越多的研究表明，抑制CXCR4的高表达能抑制肿瘤的生长和转移，并未产生严重的并发症。

3.2 CXCR4抑制剂能成为NSClC一种新的治疗方法

3.2.1 CXCR4抑制剂单药治疗NSCLC

到目前为止已经发现了20多种CXCR4抑制剂，但只有少数能应用于临床，AMD3100是FDA批准第一种用于临床的CXCR4抑制剂[8]，能在一定程度上抑制肿瘤的进展。同样地，检测使用CXCR4抑制剂治疗的NSCLC患者手术切除的病理标本中CXCL12、CXCR4和pCXCR4的表达，发现靶向破坏CXCR4其特异性配体CXCL12之间的相互作用可以减少肿瘤生长和转移，CXCR4抑制剂治疗CXCR4高表达的NSCLC患者获益更多[9]。

3.2.2 CXCR4抑制剂联合其他方法治疗NSCLC

临床上对NSCLC早中期患者的治疗通常是手术联合化疗的方式，手术前化疗亦称为新辅助化疗，能缩小原发部位肿瘤体积，为手术创造条件，提高手术切除率，并能根据效果决定术后化疗方案，手术后化疗的方式可以杀灭或者抑制肿瘤的微转移，达到提高治疗的效果，从而提高生存率。

（1）单独使用标准化疗方法和CXCR4抑制剂及联合以上两种方法治疗携带化学抗性原发性肿瘤的小鼠，发现单用标准化学疗法主要能抑制肿瘤生长、单用CXCR4抑制剂主要抑制肿瘤转移，而联合治疗能同时抑制肿瘤的生长与转移[10]，传统化疗方法与CXCR4抑制剂联合应用能最大限度地抑制肿瘤进展，且尚无研究证明其存在副作用。

（2）绝经前的肺腺癌患者往往会表达更多的CXCR4，单独使用雌二醇E2和CXCL12和CXCL12与E2联合刺激肺腺癌细胞系A549和SK-LU-1细胞，可以发现雌二醇以剂量和时间依赖的方式刺激CXCR4过表达，并出现明显的细胞迁移现象，而抗雌激素药物他莫昔芬（Tamoxifen）及CXCR4抑制剂AMD3100能抑制雌二醇刺激CXCR4高表达的行为，雌激素受体α（estrogen receptor alpha，ERα）能激活NSCLC细胞的CCL2/CCR2轴，进而促进巨噬细胞的浸润和基质金属肽酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP9）的产生，从而增加NSCLC细胞的侵袭力，ERα诱导的巨噬细胞浸润能通过CXCL12/CXCR4通路诱导肺癌细胞ERα表达，并且，该方式能正反馈地继续提高肺癌细胞ERα表达。针对雌激素及其受体与CXCL12/CXCR4反应轴是治疗激素依赖性肺癌的关键，对于某些激素依赖性肺癌患者，抗激素药物联合CXCR4抑制剂是一种新的个体化治疗手段。

4 CXCR4抑制剂治疗NSClC的其他方向

（1）含铂两药方案是晚期非小细胞肺癌一线化疗的标准方案，顺铂与卡铂相比，缓解率更高，能延长生存期，但临床上应用药物均会不可避免地出现不同程度的耐药，使化疗效果明显下降[11]。CXCR4在顺铂耐药的NSCLC患者和A549细胞株中明显高表达，尽管如此，抑制CXCR4的表达能逆转细胞株对于顺铂的耐药现象，从而抑制肿瘤细胞的增殖[12]。

（2）还有大量研究表明，通过抑制CXCR4的表达及CXCL12/CXCR4反应轴能抑制乳腺癌、宫颈癌的肺转移，可能CXCR4拮抗剂同样能抑制肺癌的肺内转移，但目前尚无相关研究。

5 小结

近几年来，肺癌的发病率与死亡率逐渐上升，在以后几十年仍会继续升高，作为趋化因子受体一员的CXCR4从发现至今，已有大量研究表明CXCR4利用自身的高表达及其影响其他物质的表达，通过CXCL12/CXCR4反应轴和其他途径促进肺癌的增殖与转移，CXCR4在原发病灶及转移病灶内均有高表达，通过降低CXCR4的表达能有效抑制肿瘤增殖及转移，CXCR4还与传统化疗药物耐药机制有关，CXCR4拮抗剂联合化疗药物或抗激素药物可以作为肺癌的一种新的个体化治疗方法。同时有研究表明，肺转移瘤中同样出现CXCR4的高表达，对于CXCR4是否参与肺癌的肺内转移及其机制如何，还需要继续探索，相信越来越多的临床研究会支持CXCR4抑制剂成为临床肺癌治疗的重要手段。