镁离子水平与肝病研究进展

田 慧，向 平, *，周卫华，李学锋，彭 霞

（1.吉首大学医学院，湖南 吉首 416000；2.吉首大学医学院第一附属医院消化内科，湖南 吉首 416000）

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）仍然是美国发病率及死亡率主要原因。三分之二的美国人喝酒，估计有1400万人酗酒。超过90%的酗酒者会出现脂肪堆积，但只有30%的酗酒者会患上严重的酒精性肝病。大约8-20%的慢性酒精中毒会发展为肝硬化，最终可能导致肝细胞癌[1]。近年我国酒精性肝病的发病率也有上升。肝脏是乙醇代谢的主要部位，也是受损最严重的器官。酒精性肝病（ALD）是由于长期大量饮酒所致的慢性肝病。初期通常为脂肪肝，进而可发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。酒精滥用引起的肝损伤与乙醇代谢的有毒产物如乙醛的形成有关。虽然每种应激引起肝损伤的机制不同，但都有共同的因素，如炎症过程的激活、活性氧的过量产生、微循环障碍等。氧化应激的诱导和炎性反应的激活被认为是酒精性肝病（ALD）病理生理学中的关键因素。

酒精的许多毒性作用似乎也是通过微量元素的失衡来调节的，这会导致抗氧化防御能力的降低和细胞功能的紊乱。其中微量元素包括镁离子。

镁离子镁是300多种酶反应中的重要辅因子，是第四丰富多的阳离子和第二丰富的细胞内液。它广泛分布于人体的几乎所有部位，并且高度分隔，存在于细胞核，细胞质，线粒体和内质网中[2-3]。镁参与脂质、蛋白质、碳水化合物和核酸的代谢。它还参与三磷酸腺苷(ATP)的合成；此外，ATP需要镁才能保持稳定。本文综述镁离子浓度差异与酒精性肝病，以及镁离子差异是否会影响疾病进展。

1 镁离子缺乏与ALD

1.1 饮酒会导致镁离子缺失

ALD是由过量饮酒引起的一类疾病，早期表现为脂肪肝（酒精性脂肪变性），其特征是肝细胞内脂质过多积聚。它是良性和可逆的，很少进展为酒精性肝炎和肝硬化。酒精性肝炎（酒精性脂肪性肝炎）是一种较严重的ALD，其特征是肝细胞损伤，并伴有急性或慢性炎症。这类患者中约有40%会发展为酒精性肝硬化。在ALD中，血清ALT，AST和α-谷氨酰转移酶（GGT）的浓度通常较高，这些酶的血清水平通常用作ALD诊断的标志物。

临床频繁发现在ALD患者中镁离子缺乏，不仅血清镁离子缺乏，而且细胞内也缺乏镁离子，其缺乏程度与疾病的严重程度成正比[4]。根据报道，连续3周在水中消耗6%的乙醇会导致大鼠总组织镁含量显著降低[5]。长期饮酒会导致酒精中毒，从而降低体内镁的水平，其原因可能有如下几点：1）镁离子来源于食物，酗酒者经常营养不良，因此，易出现低镁血症；2）镁的主要吸收部位为小肠，患者长期饮酒因呕吐易损失肠道中的镁；3）因为肾脏是镁离子主要的代谢器官，长期饮酒，导致有机酸和乳酸积累，有机酸与镁离子形成复合物可能并损伤了其在肾小管中的重吸收或另一个解释是酒精或者其中间代谢产物可能直接影响肾小管膜中的镁转运蛋白者也会出现低镁血症。

1.2 镁缺乏会使ALD恶化

ALD最早反应为肝细胞中脂质堆积，这是一种可逆的情况，但可能会进展为炎症和纤维化。饮酒期间甘油三酯和脂肪酸在肝脏积聚的机制涉及控制脂质合成、氧化和极低密度脂蛋白输出的调节途径。ALD血清高密度脂蛋白（HDL）浓度降低。

随着病情进展，表现为酒精性肝炎，出现细胞坏死并伴随急性和慢性炎症。人们认为炎症反应失调是造成肝细胞损伤和组织坏死的原因。在生理条件下，镁对抗炎细胞因子产生和释放有正向调节作用。ALD患者酒精会破坏肠道屏障，导致肠道通透性增加，镁离子吸收部位为小肠，易出现镁离子缺乏。除此之外，肠道受损后门静脉中出现肠道细菌衍生的脂多糖（LPS），LPS刺激肝脏的kupffer细胞。镁离子缺乏和LPS导致白细胞和巨噬细胞在局部非常活跃，释放出许多炎性细胞因子并向肝脏周围募集更多炎性细胞，炎症在酒精性肝病中起着关键作用，这种炎症反应会进一步加重疾病进展为肝硬化。

最终进一步进展为酒精性肝硬化。肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的主要组织学特征。镁离子缺乏与胶原蛋白沉积有关。肝星状细胞（HSC）活化是肝纤维化形成的关键因素。ALD出现镁离子缺乏时发生炎症反应，肝脏出现严重损伤，因此引起由肝实质细胞、炎性细胞、肝星状细胞（HSC）产生活性氧（ROS）。这一过程是肝纤维化的关键过程。综上所述，ALD患者出现镁离子缺乏，镁离子缺乏与过度乙醇均可造成肝纤维化形成并进一步进展为肝硬化。

2 小 结

镁离子存在于酒精性肝病（ALD）各种病理改变中，尤其是更严重的/失代偿期疾病。镁离子缺乏与疾病的严重程度成正比。酒精性肝病（ALD）会造成镁离子缺乏，镁离子缺乏又会造成酒精性肝病病情进展。酒精性肝病（ALD）造成镁离子缺乏主要是因为镁离子摄入减低，小肠屏障受损导致小肠通透性增加、肾脏肾小管重吸收减低造成尿镁排泄增加。相反镁离子缺乏造成酒精性肝病进一步进展可能是因为线粒体损伤造成脂肪酸氧化受影响导致脂肪肝进一步形成；镁离子缺乏造成炎症反应持续存在导致肝细胞坏死和组织损伤进一步进展为肝硬化形成；镁离子缺乏出现炎症反应激活肝星状细胞产生活性氧（ROS），活性氧（ROS）能使肝星状细胞向肌纤维化细胞的转化以及胶原蛋白的产生起着重要的作用。补充镁能降低酒精性肝病的肝酶，从而降低酒精性肝病进展及死亡率。尽管这些发现提供了理论基础，但在该领域仍需要大量基础和临床研究证实镁离子与酒精性肝病之间的关系。