伊布替尼治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床研究进展△

高凤华，吴晶晶#

1郑州大学第一附属医院肿瘤科，郑州 450052

2河南省淋巴瘤诊疗中心，郑州 450052

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种起源于脑、软脑膜、脊髓或眼的原发性结外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）亚型，由于独特的发生部位和侵略性的生物学行为，其临床表现复杂，诊断和治疗困难。近年来，PCNSL的发病率不断增加，尤其老年人群的患病率较高，已经引起了医疗领域的广泛关注。随着医学技术的发展，PCNSL的发生机制越来越被深入研究。伊布替尼属于小分子布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂，具备高度的特异性和选择性，可靶向抑制BTK，在B细胞恶性肿瘤（B celloriginated malignancie，BCM）的疗效方面取得了突破性进展，有利于PCNSL患者的治疗和预后。本文就伊布替尼治疗PCNSL的临床研究进展作一综述。

1 PCNSL 的发病机制及治疗现状

PCNSL占新诊断的中枢神经系统肿瘤的3%～4%[1]，肿瘤细胞具有亲血管性，沿血管周围浸润生长，呈“套袖状”，从而破坏血-脑脊液屏障[2]，该征象为PCNSL所特有。PCNSL的病理类型主要为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），约占95%，还可表现为T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤等[3]。免疫缺陷是PCNSL发病的明确高危因素，免疫缺陷者包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者、器官移植患者、接受免疫抑制剂治疗的患者等。PCNSL在免疫功能缺陷人群中的发病率是免疫功能正常人群的3600倍[4]。PCNSL是艾滋病相关的恶性肿瘤之一，而HIV感染也是PCNSL患者预后不良的因素。近30年来，免疫功能正常的人群PCNSL的发病率增长了近3倍[5]，中位发病年龄约为67岁，男性发生PCNSL的比例是女性的1.02倍。美国国立癌症研究所数据库的数据分析结果显示，与系统性淋巴瘤类似，大于65岁人群的PCNSL的发病率明显增加，并且此种趋势随时间的延长更加明显[6]，这可能与人口老龄化有关。病理诊断是PCNSL诊断的金标准。有研究认为，对疑似PCNSL患者应该行颅内占位立体定向活检，此种活检方式的损伤小，成功率高，检出阳性率达90%以上[7]。但是，一般不建议PCNSL患者行开颅手术，仅在存在脑疝风险、危及生命的情况下才进行手术治疗。免疫组化染色结果显示，PCNSL的肿瘤细胞表达泛B细胞标志物，如 CD20、CD19、CD22、PAX5、CD79a，多数PCNSL中B细胞淋巴瘤/白血病（B cell lymphoma/leukemia，Bcl）-2、Bcl-6、多发性骨髓瘤致癌蛋白-1（multiple myeloma oncogene protein-1，MUM-1）、CD-10的阳性率较低（＜10%）[8]，提示肿瘤细胞多为非生发中心来源。研究表明，Bcl-6和MYC高表达提示PCNSL患者的预后不良[9]。脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）检查适用于无法进行活检或无法耐受手术的患者，但阳性检出率不高[10]。分子生物学及遗传学研究发现，约90%的PCNSL患者均存在导致核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路激活的突变，例如MYD88、CARD11、CD79的激活突变以及TNFAIP3和TBL1XR1的缺失[11]。这些数据表明，激活NF-κB信号通路是PCNSL发生的关键驱动力。在该途径内部，MYD88激活突变的发生率很高。MYD88已成为B细胞发病机制的中心基因，在华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病中普遍存在[12-14]。Hattori等[15]研究发现，在PCNSL患者中，MYD88 L265P的突变率达40%～79%，并首次证明MYD88 L265P突变与PCNSL患者的不良预后独立相关，突显了其在靶向治疗中的价值。值得一提的是，已在CSF中检测到了MYD88 L265P突变，这是唯一可用于微创液体活检分析的分子标志物[16]。研究报道，使用伊布替尼对患有ABC-DLBCL的患者，特别是同时患有MYD88和CD79A/B突变的患者，具有很高的BTK抑制作用[17]。另外，Bernard等[18]的研究显示了伊布替尼对中枢神经系统B细胞淋巴瘤复发的有效性。

目前，对PCNSL患者的治疗应包括诱导化疗和巩固治疗两个阶段[19]。诱导阶段的治疗方法为综合化学疗法，其中，包含具有高中枢神经系统生物利用度的药物，例如类固醇和某些烷基化剂，以及透过血-脑脊液屏障的能力较低，但可以高剂量递送的药物，例如抗代谢药物甲氨蝶呤和阿糖胞苷[20]。尽管目前对于PCNSL的诱导治疗尚无统一的最佳治疗方案，但是，基于大量临床试验的数据，以大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）为基础的多药联合化疗一直是最常用的治疗策略[21]，主要与易透过血-脑脊液屏障的药物联合使用，如丙卡巴肼、替莫唑胺、异环磷酰胺、依托泊苷、卡莫司汀、阿糖胞苷等。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，在全身性的DLBCL治疗中明显改善了患者的预后。由于利妥昔单抗的相对分子质量大，许多专家怀疑其具有穿越血-脑脊液屏障的能力[22]。一些回顾性研究表明，加入利妥昔单抗可提高中枢神经系统淋巴瘤患者的缓解率，并且将利妥昔单抗与基于甲氨蝶呤的大剂量化学疗法相结合是可行的[23-25]。Ferreri等[25]进行了IELSG32国际随机试验，216例新诊断的PCNSL患者随机接受HD-MA、R-MA、MATRix三种方案治疗，然后进行全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）（45 Gy）或自体造血干细胞移植（autologous stem-cell transplantation，ASCT）巩固治疗；在大剂量甲氨蝶呤联合阿糖胞苷（high-dose methotrexate+cytarabine，HD-MA）中添加利妥昔单抗可改善患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）（73%vs53%）和中位无进展生存期（progress free survival，PFS）（20 个月vs6个月）。目前，利妥昔单抗已经作为PCNSL诱导治疗的临床一线用药，大多数的临床试验也已将其纳入诱导治疗方案的一部分。联合化疗方案包括利妥昔单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷（R-MA）、利妥昔单抗+甲氨蝶呤+替莫唑胺（R-MT）、利妥昔单抗+甲氨蝶呤+甲基苄肼+长春新碱（R-MPV）、利妥昔单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷+塞替哌（MATRix）等。

巩固疗法包括WBRT和大剂量化疗联合自体干细胞移植（high-dose chemotherapy combined with autologous stem-cell transplantation，HCT-ASCT）。Houillier等[26]的前瞻性二期研究评估了WBRT和HCT-ASCT作为一线药物的疗效和毒性，共纳入140例患者，WBRT组和ASCT组患者的2年无进展生存率分别为63%（95% CI：49%～81%）和87%（95% CI：77%～98%）。WBRT组患者有神经毒性增加的趋势，包括精神运动减慢、神经认知障碍、记忆功能障碍、步态共济失调、行为改变等，且复发率高；ASCT组患者的认知功能得以保留或改善。IELSG32试验提出对于年轻PCNSL患者，应首选ASCT[20]。

2 伊布替尼的治疗机制

NF-κB维持活化型B细胞（activated B-celllike，ABC）的活力，但不维持生发中心B细胞（germinal center B cell，GCB）的活力，并被来自B细胞抗原受体（B cell receptor，BCR）和MYD88通路的信号构成性激活。BCR途径适配器胱天蛋白酶募集结构域蛋白11（caspase recruitment domain protein 11，CARD11）可靶向编码BCR亚基CD79a和CD79b，CARD11和MYD88基因的活化突变可促进ABC型DLBCL中NF-κB的激活，并使肿瘤坏死因子失活[27]。BTK将BCR和Toll样受体与NF-κB连接起来[27]，对于具有慢性BCR活跃信号的ABC系的存活至关重要。但是，编码这些途径成员的基因经常在DLBCL中存在突变，包括BCR相关蛋白CD79B和髓样分化因子MYD88。已有PCNSL中MYD88和CD79B激活突变的相关报道[17,28]。伊布替尼是一种高效、高选择性的口服小分子BTK抑制剂，通过与药物结构的亲电子基团于BTK位点特定的半胱氨酸残基Cys-481高度特异性地共价结合，不可逆性地抑制BTK的活性[17]。作为一个小分子，伊布替尼能够在0.29 h左右迅速渗透血-脑脊液屏障到达中枢病灶；临床前小鼠实验表明，口服药物后，脑和血浆的浓度比为0.7[29]。研究表明，伊布替尼在治疗中枢神经系统套细胞淋巴瘤方面效果较好[32]。伊布替尼通过CYP3A和CYP2D6在肝脏中代谢，并产生多种代谢产物，导致药物与CYP3A的诱导剂或抑制剂发生相互作用。伊布替尼还能够抑制具有同型半胱氨酸残基的其他激酶，包括Janus激酶3（Janus kinase 3，JAK3）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、人表皮生长因子受体4（human epidermal growth factor receptor 4，HER4）、B-淋巴酪氨酸激酶（B-lymphoid tyrosine kinase，BLK）等[33]，这些激酶的脱靶抑制可能解释了伊布替尼相关的毒性问题。

3 伊布替尼的治疗进展

伊布替尼是针对BCR信号的BTK的选择性抑制剂，可阻止BCR信号下游NF-κB的活化，并且在复发/难治性ABC型DLBCL中具有良好的活性，尤其是在存在具有CD79B突变和MYD88 L265P突变的肿瘤中[17]。Lionakis等[28]在PCNSL中发现CD79B和MYD88 L265P的突变率高于在其他脑外DLBCL中发现的突变，作出伊布替尼在PCNSL中具有高活性的假设，对患者给予了伊布替尼单药治疗，然后进行了伊布替尼+利妥昔单抗+替莫唑胺+依托泊苷+脂质体阿霉素+地塞米松（DA-TEDDi-R）的概念性Ⅰb期研究，结果显示，在18例新诊断和复发难治性PCNSL患者中，包括CD79B和（或）MYD88突变在内的94%的PCNSL患者接受伊布替尼单药治疗后肿瘤体积缩小，并且86%的可评估患者接受DA-TEDDi-R治疗后完全缓解。在该研究中，存在CD79B突变的肿瘤，尤其是同时存在CD79B和MYD88 L265P突变的肿瘤，对伊布替尼的反应率更高，表明存在这些突变的肿瘤可能过度依赖BCR信号的传导。在进行伊布替尼联合化疗的过程中，产生了严重的肺部和中枢神经系统曲霉病病例，原因可能是伊布替尼联合化疗加剧了伊布替尼诱导的真菌免疫监视障碍[31]。Grommes等[32]对复发难治性原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤患者进行了伊布替尼剂量递增研究，剂量从560 mg/d逐步增加至840 mg/d，直至疾病进展；在13例PCNSL患者中，有10例患者发生临床反应，其中，5例完全缓解（CR），5例部分缓解（PR），ORR为77%。中位PFS为4.6个月（95% CI：2.4～7.5个月），中位总生存期（overall survival，OS）为15个月。值得注意的是，伊布替尼治疗R/R PCNSL的ORR高于CNS以外的R/R DLBCL（77%vs25%）[17]。LOC网络进行了Ⅱ期试验，共招募了52例R/R PCNSL或原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（primary vitreoretinal lymphoma，PVRL）患者，患者口服伊布替尼560 mg/d，治疗2个月后，患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）为70%，包括CR患者10例，PR患者17例和疾病稳定（stable disease，SD）患者5例；患者的无进展生存期和总生存期分别为4.8个月和19.2个月[33]。Grommes等[34]进行了一项Ⅰb期临床试验，以探讨R/R PCNSL患者每日口服560或840 mg伊布替尼与HD-MTX和利妥昔单抗的序贯联合用药的安全性及有效性，结果发现，15例患者的ORR为80%，中位PFS为9.2个月，1年OS为71.1%（95% CI：46.7%～95.5%），在治疗期间，该联合用药方案具有可接受的安全性，无5级不良事件发生，未观察到剂量限制性毒性。这表明伊布替尼（560或840 mg）与HD-MTX和利妥昔单抗的序贯联合用药继而维持伊布替尼是有效且耐受性良好的。Chamoun等[35]回顾性分析了14例R/R PCNSL和SCNSL患者的临床资料，所有患者既往均接受过基于HD-MTX的联合化疗。尽管中位缓解期很短，但伊布替尼单药治疗PCNSL患者显示出了50%的总体缓解率，且不良反应发生率适中；其中，2例患者CR的持续时间超过8个月。通过系统的文献搜索，伊布替尼在PCNSL中研究进展的相关研究总结如下（表1）。

4 小结与展望

伊布替尼作为全球首个上市的小分子BTK抑制剂，为B细胞恶性肿瘤的治疗带来了新的选择。伊布替尼已被批准用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤，在慢性移植物抗宿主病的治疗方面也有显著疗效[36]。目前，多个临床试验结果表明伊布替尼单药口服或联合化疗治疗PCNSL，尤其针对复发难治的PCNSL患者是较好的选择。根据PCNSL中DNA测序研究的荟萃分析，CD79B和MYD88 L265P突变的发生率约为56%，而Lionakis等[28]报道的单药口服伊布替尼的ORR高达83%，因此，推测在缺乏CD79B和MYD88 L265P突变的情况下，也有患者对伊布替尼产生了临床反应。目前尚不清楚在缺乏MYD88和CD79B突变的情况下是否通过使用类固醇而非伊布替尼诱导了临床反应。但是，在将伊布替尼广泛用于PCNSL的治疗之前，需要更多基于伊布替尼的治疗方案的安全性的数据进行验证。

表1 伊布替尼在PCNSL中研究进展的文献研究