间歇性θ短阵快速脉冲经颅磁刺激对脑卒中患者抑郁情绪及认知功能的影响

仪文斌 朱其秀 汤乃苏 柳希芹 綦晓梅

(青岛大学附属医院，山东 青岛 266003 1 康复医学科； 2 甲状腺外科)

脑卒中后抑郁(PSD)与脑卒中后认知障碍(PSCI)是脑卒中后常见的并发症，流行病学研究结果显示，PSD发生率为10%～64%[1]，而PSCI的发生率为40%～90%[2],PSCI与PSD常常同时存在，严重影响患者的生活质量，使脑卒中后患者病死率增高，因此PSD与PSCI的治疗对患者预后具有极大临床意义。θ短阵快速脉冲经颅磁刺激(TBS)是经颅磁刺激(TMS)的一种刺激模式，可以分为引起兴奋效应的间歇性TBS(iTBS)以及引起抑制效应的连续性TBS(cTBS)。本研究采用iTBS、草酸艾司西酞普兰及康复训练联合治疗PSD伴PSCI患者，观察治疗后患者抑郁及认知功能的改善情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018年1月—2019年2月就诊于我院康复医学科的PSD伴PSCI的患者40例。入组标准：①首次卒中，符合缺血性脑卒中及脑出血的诊断标准[3-4]；②抑郁症状为首发，PSD诊断符合《PSD临床实践的中国专家共识》(2016年)的诊断标准[5]，且汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD-17)评分≥17分[6]；③PSCI诊断符合《PSCI管理专家共识》(2017年)的诊断标准[7]，简易精神状态量表(MMSE)评分至少符合轻度认知障碍评分标准，即文盲≤20分，小学文化≤23分，初中及以上文化≤27分[8]；④美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)5～20分；⑤年龄40～70岁，脑卒中病程≥2周，病情稳定，能配合完成相关治疗及检查，患者或其家属对本研究知情同意并签署知情同意书；⑥入组前2周未服用任何抗精神病药物。排除标准：①患者有严重言语障碍、癫痫；②体内有金属支架或心脏装有起搏器；③既往有认知减退或抑郁病史；④曾接受过TMS治疗。本研究方案经青岛大学附属医院医疗伦理委员会批准。将入组患者随机分为iTBS组及对照组，每组20例。其中iTBS组患者男10例，女10例；平均年龄为(55.40±9.46)岁；受教育年限(7.55±4.62)年；脑卒中病程(4.55±2.16)周；NIHSS(10.05±2.69)分；左侧脑卒中12例，右侧脑卒中8例；出血性脑卒中8例，缺血性脑卒中12例；HAMD-17评分(20.50±2.54)分，MMSE评分(16.95±3.85)分，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分(13.20±4.32)分，改良Barthel指数(MBI)(49.80±11.37)分；P300潜伏期(376.75±9.78)ms，P300波幅(3.73±0.82)μV。对照组患者男10例，女10例；平均年龄(56.30±7.58)岁；受教育年限(7.70±3.81)年；脑卒中病程(4.65±1.90)周；NIHSS(10.15±2.41)分；左侧脑卒中10例，右侧脑卒中10例；出血性脑卒中9例，缺血性脑卒中11例；HAMD-17评分(19.00±1.12)分，MMSE评分(14.90±4.58)分，MoCA评分(12.95±3.40)分，MBI(49.00±7.71)分；P300潜伏期为(379.33±14.72)ms，P300波幅为(3.27±1.04)μV。治疗前两组患者上述资料比较均无显著统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

两组患者均给予常规药物治疗(控制血压、血糖、调节脂代谢、营养脑神经及改善微循环等)、常规康复训练及认知训练，同时口服抗抑郁药物草酸艾司西酞普兰(批准文号：国药准字J20150119，批号：2394217,丹麦灵北公司生产)，每天10 mg，共治疗4周。常规康复训练包括改善日常生活能力(ADL)的作业疗法训练(OT)、改善肢体运动功能的物理疗法训练(PT)。参照《PSCI管理专家共识》[7]，认知训练主要包括对定向力、注意力、计算力、记忆力、执行力等各个认知域进行训练，每次训练20 min。

iTBS组患者在治疗以前参考《重复经颅磁刺激(rTMS)治疗专家共识》测定患者的静息运动阈值(RMT)[9]。当在拇短展肌的最大运动刺激部位连续10次的单脉冲刺激中至少5次诱发出≥50 μV的运动诱发电位时，该刺激强度为患者的RMT。于每日认知训练后辅以iTBS治疗，5 d为1个疗程，每个疗程间隔2 d，共治疗4个疗程。治疗仪采用武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产CCY-Ⅰ型经颅磁刺激仪，选择圆形磁刺激线圈，刺激部位为左侧额叶背外侧区(DLPFC)(10/20标准的F3点)，并且使磁刺激线圈与头皮相切。刺激强度为56%RMT，基本刺激频率为5 Hz，每200 ms给予1个短阵刺激，在每个短阵中有3个50 Hz的单个脉冲，每10个短阵刺激间隔8 s，共600个脉冲，总共刺激时间为200 s。

而对照组则采用的是假刺激，刺激强度及参数与iTBS组相同，线圈同样置于左侧DLPFC，但线圈平面与患者头部垂直，边缘与头皮接触，治疗时患者仅能听到“啪嗒”声，而未接收到有效刺激。

1.3 指标及测定方法

于治疗前和治疗4周后分别以双盲法对患者进行评定。①抑郁状况评定：依据HAMD-17评分进行评定。②ADL评定：采用MBI评分评定患者ADL情况。③认知功能评定：采用MMSE、MoCA量表以及事件相关诱发电位P300检测结果进行评定。其中事件相关诱发电位P300检测使用上海产NTS-2000型肌电图与诱发电位仪，参照10/20法，记录电极置于Fz、Cz、Pz点，接地电极放置于健侧腕部，靶刺激概率为0.15，刺激频率为0.9 Hz，声音强度为100 dB，靶叠加数为50次，记录P300潜伏期及波幅变化。

2 结 果

治疗过程中，仅对照组有1例患者在最初口服草酸艾司西酞普兰过程中出现轻微恶心症状，未予特殊处理，症状自行缓解。经4周治疗以后，两组患者HAMD-17评分降低，MMSE、MoCA以及MBI评分升高，P300潜伏期缩短以及波幅均增高(t=-11.94～17.09，P<0.05)。见表1。两组患者治疗前后MBI、HAMD-17、MMSE、MoCA评分差值以及P300潜伏期、P300波幅差值比较，差异均具有显著意义(t=-4.18～5.47，P<0.05)。见表2。

表1 治疗前后两组患者的相关指标比较

表2 治疗前后两组患者相关指标的差值比较

3 讨 论

3.1 iTBS对PSD的治疗作用

PSD患者常常情绪低落、焦虑，对活动及工作兴趣缺失、不能积极配合长时间的康复训练，因此寻找更加方便快捷、舒适无痛的治疗方法对PSD患者是十分必要的。随着TMS的发展，研究发现，相对于rTMS而言，iTBS需要的治疗时间更短，因而患者的依从性更高。iTBS不仅具有无创无痛和副作用少等特点，而且能够以较弱的刺激以及较短的时间达到对皮质兴奋性的易化调节[10]。临床研究证明，iTBS在抑郁症的治疗方面，需要的时间更短，疗效即使不比rTMS更佳，也与rTMS相当[11]。然而，iTBS目前更多应用于治疗重度抑郁及耐药性抑郁，较少应用于PSD治疗，因此，iTBS治疗PSD的具体方案需要进一步探索。

本研究借鉴rTMS治疗PSD及iTBS治疗抑郁症的经验，创新性地将iTBS应用于PSD的治疗，参考国内治疗PSD的专家共识，应用HAMD-17量表评定患者抑郁状况[5]。结果显示两组患者治疗前后HAMD-17评分差值比较差异有显著意义，初步说明iTBS对PSD具有改善作用。PSD与左侧半球的病变，尤其是左侧额叶病变关系更为密切[12]，抑郁发生时可能存在左侧皮质活动性下降，右侧皮质活动性代偿性增加[13]，因此通过兴奋左侧DLPFC可有效地改善卒中患者抑郁状态[14]，故而本研究采用了与高频rTMS类似的、主要起兴奋作用的iTBS进行治疗。iTBS能够在短时间内诱导稳定的长时程兴奋(LTP)，调节脑内神经元的活动，影响脑内葡萄糖代谢，增加脑源性神经营养因子和神经递质传递，从而增强大脑可塑性，调节皮质兴奋性[15]，作用机制与rTMS相似[16]，优点在于能够在更短的时间内促进患者抑郁的改善，提高临床治疗效率。

3.2 iTBS改善PSCI的机制

本研究参考目前《PSCI管理专家共识》，采用MMSE、MoCA量表评定患者的认知水平，MBI评定患者的ADL[7]。另外P300联合MoCA量表可以更加敏感地检测出患者的早期认知障碍[17]，因此本研究也同时采用P300对患者认知功能进行更加客观地评定。

两组患者治疗前后MBI、MMSE、MoCA评分差值及P300潜伏期、P300波幅差值比较，差异均具有显著性，提示iTBS联合康复训练及药物治疗后，患者认知功能改善的程度更为明显，其治疗机制可能有两个方面。①iTBS对PSCI患者产生直接的治疗作用。iTBS的治疗机制为诱导LTP，进而提高大脑可塑性、调节皮质兴奋性，存在改善PSCI的可能；有研究应用iTBS刺激左侧DLPFC，通过调节额叶的可塑性，明显改善了帕金森患者的认知功能[18]，提示iTBS治疗具有直接促进患者认知功能恢复的作用。②患者抑郁情绪的改善会同时促进认知障碍的恢复。TU等[19]的研究发现，PSD患者的MMSE评分明显降低，提示PSD与PSCI常常同时存在。PSD与PSCI不仅在发病部位存在明显相似性[20-22]，而且有研究证实PSD患者的某些细胞因子水平变化与PSCI的发生存在相关性[23]。有研究发现，PSD伴PSCI患者在PSD改善后，认知功能也随之明显改善[24]，印证了认知功能的好转可以通过改善患者的抑郁状况来实现，但该研究应用的治疗方法为低频rTMS，评定方法未应用对轻度认知障碍灵敏度更高的MoCA量表及客观的评定指标。

综上所述，本研究提示，iTBS联合康复训练及草酸艾司西酞普兰治疗不仅能够进一步改善患者的抑郁情绪，对认知障碍也有较好疗效。但本研究样本量小，观察时间较短，未对治疗后患者追踪随访，对于iTBS治疗PSD及PSCI患者的最佳刺激参数、治疗疗程及确切作用机制还有待进一步研究。