基于数据挖掘治疗腹泻中成药的用药规律研究∗

黄远程 廖 柳 黄超原 朱朝阳 蒋凯林 庄昆海 李培武 刘凤斌△

（1.广州中医药大学，广东 广州 510006；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州510405）

腹泻，是由多病原、多因素引起的以大便次数增多和大便性状改变为特点的消化道症状，属于中医学“泄泻”“痢疾”范畴，张仲景将“泄泻”与“痢疾”统称为“下利”，相当于西医学急/慢性肠炎、腹泻型肠易激综合征、肠结核、溃疡性结肠炎、细菌性痢疾等病，西医治疗主要在于去除病因、黏膜保护、调节肠道菌群、补液支持及对症处理等，其疗效是值得肯定的，但是在进一步改善临床症状、减轻耐药性和毒副作用方面仍是亟须解决的难题。而多项系统评价表明［1-3］，在西医常规治疗的基础上联合应用中医药治疗，可明显提高疗效，缓解临床症状，减少并发症和改善预后。

中成药是以中药材为原料，经不同工艺加工形成的中药制品，是历代中医学家经千百年实践证明行之有效的方剂。《中华人民共和国卫生部药品标准——中药成方制剂》［4］是中药成方制剂的国家标准，共包含4 000余种中成药，《中华人民共和国药典》［5］包含1 400余种中成药，这些中成药为临床常用药品，是进行中成药用药规律分析的良好研究对象。本研究基于中医传承辅助平台（V2.5）对治疗腹泻的中成药进行用药规律分析，以期为其现代临床应用及新药开发提供方向和依据。

1 研究方法

1.1 中成药处方收集与筛选 处方来源：《中华人民共和国卫生部药品标准——中药成方制剂》《中华人民共和国药典》。纳入标准：中成药“功能与主治”中提及“腹泻”相关病症者，如“腹泻”“泄泻”“便溏”“大便稀溏”等。排除标准：1）中成药“功能与主治”中未提及“腹泻”相关病症者；2）仅含有单一中药提取物的中成药，如“雪胆素片”“黄连素片”“克泻灵片”等。组成成分一致而剂型不同的中成药计为1个处方，最终共纳入中成药处方250个。

1.2 中成药处方规范与录入 参照中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语·证候部分》［6］对中成药处方中所涉及的证候名称进行规范，并结合《中医诊断学》［7］进行完善，使得内涵相同但名称不同的中医证型名统一，如“脾胃虚寒证”统称为“脾胃阳虚证”。对于以上标准未提及的证候类型，按原文献名进行保留。以Microsoft EXCEL 2016建立数据库，将以上中成药处方所涉及的主治西医疾病、主治证候、药物组成录入数据库，数据录入由两位研究者独立完成，经第三者进行二次核对。

1.3 统计分析 将数据库导入中医传承辅助平台（V2.5），运用平台中“统计报表”菜单下“基本信息统计”功能，对数据库中的中成药处方进行主治西医疾病、主治证候、中药四气、五味、归经以及所含药物进行频次统计分析，运用“数据分析”模块中“方剂分析”菜单下“组方规律”功能，运用Apriori算法及关联规则对数据库中的所有治疗腹泻的中成药处方及其高频证候处方进行药物间关联规则分析，根据符合条件的处方个数，选取合适的支持度、置信度以提取核心药物组合，并结合图表和可视化网络图以全面展示药物之间的联系。再运用“数据分析”模块中“方剂分析”菜单下“新方分析”功能，选取合适的相关度、惩罚度运用复杂系统熵聚类分析提取核心药物组合及候选处方。

支持度表示为该药物组合出现的频次占处方总数的百分比，置信度为当A药物出现时，B药物也出现的概率。当支持度、置信度设置较低时，所提取的药物组合较多，可以全面展示处方中药物组合的使用情况；但如果设置过低，所提取的药物组合过多，则难以把握其用药规律。当支持度、置信度设置较高时，能较好地提取其核心药物组合，但如果设置过高，所提取的药物组合过少，亦难以把握其用药规律。相关度表示在熵聚类算法中处方中一个药物与另一个药物关联程度的定量参数，如相关度设计为“8”，意味着仅取排序1～7的药物与药物之间的关联度进行聚类挖掘。若相关度设计过低，必然丢失大量可靠信息，而如果相关度设计过大，虽然保留大量信息，但也会造成很多无用信息对聚类结果产生干扰。惩罚度是为了减少负面数据信息干扰的重要参数，如惩罚度设计为“2”，表示两个药物至少在已有的处方中同时出现，对在所有处方中都没有出现的药物进行排除，但惩罚度不能设定过大，否则将丢失很多信息，影响聚类挖掘结果。所以，本研究在实际操作中将根据所提取的药物组合的数量情况设置合适的支持度和置信度，结合经验判断和不同参数提取数据的解读设置合适的相关度与惩罚度［8-10］。

2 结 果

2.1 主治西医疾病、证候分布 见表1，表2。250个治疗腹泻的中成药处方经规范后，通过频次统计，包含主治西医疾病12种，使用频率最多为急/慢性肠炎、急/慢性痢疾，主治证候59种，其中使用频次≥15次的有8种证候，使用频率最多证候为胃肠湿热证、脾胃气虚证、湿困脾胃证。

表1 治疗腹泻中成药处方中常见的主治西医疾病

表2 治疗腹泻中成药处方中常见的主治证候

2.2 药物频次、性味、归经分布 250个治疗腹泻的中成药处方经规范后共包含中药369味，进行药物描述性统计，其中药物频次≥25次，即药物出现频率≥10%的中药共24味，结果详见表3。治疗腹泻中成药处方中所含中药的药性主要为温性药，其次为平性药、寒性药，药味主要为甘味，其次为辛味、苦味，主要归脾、胃、肺经，结果详见表4～表6。

2.3 基于关联规则的核心用药组合规律分析 应用中医传承辅助平台“方剂分析”中的“组方分析”模块，运用关联规则分析进行挖掘核心用药的显性规律。支持度表示为该药物组合出现的频次至少占方剂总数的百分比，根据Apriori算法，当支持度为10%时，能较为全面展示药物组合的使用情况，支持度上升至20%时，能较为清晰地显示核心用药组合。分别选取支持度为10%、15%、20%及置信度为0.6的药物组合分析核心药物组合规律。经过关联规则分析，在支持度为10%、15%、20%，置信度为0.6的条件下，核心用药组合分别为113、23、11个，药物间关联规则分别为254、46、24条。见图1。

表3 治疗腹泻中成药处方中出现频率≥10%的中药

表4 治疗腹泻中成药处方中的中药四气分布

表6 治疗腹泻中成药处方中的中药归经分布

图1 不同支持度下治疗腹泻中成药处方的中药关联规则分析网络图

2.4 治疗腹泻中成药处方高频主治证候的用药规律分析 应用中医传承辅助平台“方剂分析”中的“组方分析”模块，在治疗腹泻中成药处方中查询主治证候为胃肠湿热证、脾胃气虚证、食积证/脾虚食积证的中成药处方，分别筛选出45、32、35个中成药处方，结合各自证候不同的支持个数分析其核心药物组合规律。见图2。

图2 治疗腹泻中成药处方常见主治证候的中药关联规则分析网络图

2.5 基于复杂熵聚类及改进的互信息法的药物组合规律分析 应用复杂系统熵聚类及改进的互信息法方法，结合经验判断和不同参数提取数据的解读，设置相关度为8，惩罚度为2，对药物间的隐性规律进行数据挖掘，共得出10个核心用药组合、5个新方。见表7～表8。

表7 基于复杂系统熵聚类的治疗腹泻中成药处方药物核心组合

表8 基于复杂系统熵聚类的治疗腹泻候选新方

3 讨 论

本研究基于中医传承辅助平台（V2.5）运用频次统计、关联规制分析、复杂系统熵方法分析等数据挖掘方法对治疗腹泻的中成药进行用药规律分析，通过数据挖掘分析核心组方规律，结合“证-方-药”模式分析其高频证候的用药特点，此外，采用复杂系统熵方法分析挖掘潜在的组方模式。本研究结果提示，250个治疗腹泻的中成药主要应用于急/慢性肠炎、急/慢性痢疾、急/慢性肠胃炎，共涵盖主治证候59种，其常见主治证候：胃肠湿热证、脾胃气虚证、湿困脾胃证、脾胃阳虚证、食积证、脾虚食积证。主要用药包括补虚药（白术、党参、山药、白扁豆）、化湿药（厚朴、砂仁、藿香、苍术）、理气药（木香、陈皮）、利水渗湿药（泽泻、茯苓、薏苡仁）、消食药（山楂、麦芽、神曲）、温里药（肉桂、丁香）、清热燥湿药（黄连），以补虚药、化湿药、理气药、利水渗湿药为最多。所含中药的药性主要为温性药，其次为平性药、寒性药，药味主要为甘味，其次为辛味、苦味，主要归脾、胃、肺经。

基于药物间关联规则分析，当支持度为10%时，治疗腹泻的中成药用药涵盖了补虚药（白术、党参、山药、白扁豆）、化湿药（厚朴、砂仁、藿香、苍术）、理气药（木香、陈皮）、利水渗湿药（泽泻、茯苓、薏苡仁）、消食药（山楂、麦芽、神曲）。在支持度为15%时，核心用药进一步突显，由补虚药、理气药、化湿药、利水渗湿药为组成。在支持度为20%时，核心用药显而易见，治疗腹泻的中成药用药以异功散为基础。

由此说明，腹泻（下利）核心病机为脾虚湿滞。《景岳全书》［11］谓“泄泻之本，无不由于脾胃”。脾主运化，喜燥恶湿，若脾虚失运，水谷不得化为精微，水反为湿，谷反为滞，合污而下，则发为泻。《济生方·痢疾》［12］曰“夫人饮食起居失其宜，运动劳役过其度，则脾胃不充，大肠虚弱，而风冷暑湿之邪，得以乘间而入，故为痢疾”，说明腹泻其本在于脾胃虚弱。又所谓“湿胜则濡泻”，而李梃即在《医学入门》［13］中提出“血因火动，湿多成泻……有外感暑湿，内伤酒面，炙爆消烁，或七情气郁，而为火之实者；有外感寒湿，内伤生冷，硬物积滞，或房欲损伤精血，而为火之虚者，皆令肠胃粘溢，久积成毒”。说明腹泻其关键的病理因素为湿邪。另外，若湿与热并则更易为泻，如王肯堂《证治准绳》［14］中云“其诸泻利皆兼于湿，湿主于痞，以致怫郁，气不得宣通，湿热甚于肠胃之中，因以成肠胃之燥，故里急后重”。所以胃肠湿热证之腹泻为最多，而脾失健运甚者或饮食过量者，故有食积证、脾虚食积证。古人云“实则阳明，虚则太阴”。素体阳虚者，湿从寒化，故而有脾胃阳虚证。所以，其用药包括补虚药、化湿药、理气药、利水渗湿药、消食药、温里药、清热燥湿药。针对脾虚湿滞这一核心病机，治疗大法为运脾化湿，故核心组合为补虚药、化湿药、理气药、利水渗湿药，以异功散为基础，补虚药（党参、白术、甘草）主以补脾虚以治其本，配合芳香化湿、行气化湿（陈皮）、利水渗湿（茯苓）之法祛湿以治其标。故治疗腹泻中成药多以温甘、入脾胃经之药，温性药能补火助阳，甘味药能补益和中，可收补脾化湿之功。名老中医林真寿教授［15］临床治疗泄泻以脾虚论治为首、以湿盛辨治为重，用药上多以太子参、茯苓、白术、陈皮、苏梗为基础。陈丽美［16］通过整理《中国现代百名中医临床家丛书》中关于泄泻的治疗方剂，发现名老中医治疗泄泻用药功效主要以补虚药为主，辅以理气药和利水渗湿药，与本研究结果一致。

进一步应用关联规则算法对高频证候的药物核心组合进行分析，挖掘不同证候的核心用药特点。通过数据分析，治疗胃肠湿热证腹泻的核心用药为香连丸合黄芩汤加减，黄芩、黄连性味苦寒，功擅清热燥湿解毒，以除致病之因，木香行气导滞，所谓“调气则后重自除”，甘草既能和中调药又可缓急止痛。在异功散的基础上联用香连丸合黄芩汤，健脾运湿与清热燥湿并举，纳温化于苦燥之内，相辅相成，使脾得健而湿热去。治疗脾胃气虚证腹泻的核心用药为异功散，可单用基础方以健脾运湿、行气化滞。治疗食积证/脾虚食积证腹泻的核心用药为健脾丸加减，方中白术、茯苓健脾运湿以止泻，山楂、麦芽、神曲消食和胃，除已停之积，陈皮、厚朴理气燥湿，使全方补而不滞。此方为补脾运湿与消食行气合法，使脾健运而湿邪去，食积消而脾自健。

应用复杂系统熵聚类及改进的互信息法，得到10个核心药物组合和5首治疗腹泻的候选新方。从10个核心药物组合中可见，反映治疗腹泻用药特点的药物组合，如核心组合1（白术-白扁豆-山药）、核心组合10（白术-甘草-莲子-党参）为健脾运湿法，核心组合9（厚朴-紫苏叶-白芷-半夏）、核心组合5（厚朴-茯苓-陈皮-半夏）为行气化湿法。此外，核心组合2（前胡-荆芥-柴胡）、核心组合4（紫苏叶-苦杏仁-香薷）提示解表散邪为腹泻的另一重要治法，即喻昌在《医门法律》所用的“逆流挽舟”法。从基于以上核心组合所筛选出的5首候选新方中可反映腹泻用药的组方规律，如候选处方1（白术-白扁豆-山药-黄芪-当归-党参），方类参苓白术散，专补脾胃之气虚，脾气健则清气升，清气升则下利止，候选处方4（紫苏叶-苦杏仁-香薷-厚朴-白芷-半夏），方类藿香正气散，香薷、紫苏、厚朴、白芷外散风寒、内化湿滞，半夏理气燥湿，苦杏仁宣降肺气，使浊降清升以助止泻，诸药合用，使风寒外散、湿浊内化、气机通畅、清升浊降则泄泻止。所以，所筛选的候选新方对临床有一定的指导意义，可为开发新药奠定基础，但需要指出，候选新方基于无监督的熵层次聚类形成，其是否合理需进一步的专家判断和临床实践加以验证。