针刺联合三阶梯止痛法治疗癌痛疗效与安全性的Meta分析∗

王剑锋 卢 涛 周 天 王之涵 刘殿娜 段 桦 李志明 胡凯文△

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078）

癌痛又称为癌性疼痛，是由于肿瘤侵犯神经，抗肿瘤治疗以及肿瘤合并症或并发症引起的疼痛，与普通的疼痛相比具有持续时间长，疼痛剧烈，常引发焦虑、抑郁情绪等特点已经超出单纯症状的范畴，作为一种独立的疾病来治疗［1］。50%的癌症患者会伴有癌痛，晚期癌症患者这一比例能达到70%，由于耐药、不良反应等原因导致50%～80%的患者癌痛得不到充分缓解，给患者生理和心理带来了极大的痛苦［2-3］。目前临床上广泛采用三阶梯止痛原则来治疗癌痛者，但癌痛患者往往病程较长，长期使用阿片类药、非甾体抗炎类止痛药物会出现耐药性，导致止痛效果下降，或引起恶心、呕吐、便秘、胃溃疡出血等不良反应，影响患者生存质量和整体治疗效果。针刺是与选穴、手法相结合的外治手段，常常用来缓解疼痛症状。除了普通针刺、火针等传统形式针刺以外，近年来电针等结合现代技术的新形式不断发展，临床上常常结合三阶梯止痛法协同应用，但是对于其效果仍存在争议。近年来有不少关于针刺联合三阶梯止痛法治疗癌痛的临床研究，但对其疗效和不良反应的结果报道存在不一致，因此本研究收集筛选针刺联合三阶梯止痛法治疗癌痛的随机对照研究，对其疗效和安全性进行荟萃分析，以期为临床提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 选取标准

1）研究类别。临床随机对照研究，无论是否采用盲法，语言限定为中英文。2）研究对象。诊断符合《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》［4］，年龄＞18岁。3）干预措施。试验组采用传统针刺或火针、电针等其他刺法联合三阶梯止痛原则指导下用药；对照组单纯三阶梯止痛原则［5］指导用药。4）结局指标。（1）疼痛缓解总有效率：从随机化开始到评价时间节点，根据既定的评价标准，各组治疗有效的患者例数占所在组别样本量的百分比；（2）治疗后疼痛程度（NRS评分，以无痛的0依次增强到最剧烈疼痛的10的11个点来描述疼痛强度，患者根据主观感觉选择数字，疼痛程度越高数字越大）；（3）生存质量（KPS评分，功能状况评分标准评价患者生存质量，评分越高患者身体状态越好，生存质量越高）。（4）不良反应，恶心、呕吐、便秘。5）排除标准：（1）非随机对照实验，如动物实验、综述、经验等；（2）重复发表的文献；（3）干预措施联合灸法、中药等或止痛用药未按照三阶梯止痛原则；（4）无本研究所需结局指标。

1.2 文献来源及检索策略

计算机检索国内数据库：知网数据库（CNKI）、万方数据库（Wan Fang Data）、重庆维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）和国外数据库：PubMed、The Cochrane library、Embase 中针刺联合三阶梯止痛法治疗癌痛的随机对照试验，检索时间为1986年1月至2019年10月。中文检索词：肿瘤、癌、疼、痛、针刺、三阶梯、随机、对照；英文检索词为Cancer、Tumor、Neoplasms、Pain、Acupuncture、Three ladders、Three-level、Three step、Randomized Controlled Trials、RCT。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名评价人员按照检索策略独立进行检索后去除重复文献，通过阅读题目和摘要去除明显不符合要求的文献，对可能符合条件的文献进行全文阅读以确定是否完全符合纳入标准，并对结果进行交叉核对，对存在异议的文献邀请第3人进行讨论做出决定。通过预先制定的Excel表格按照作者姓名和发表年份进行资料提取，内容基线信息、样本量、干预措施、随机方法、是否设盲、随访情况、结局指标等，并进行核对。

1.4 文献质量评价

使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的研究从以下6个方面按照“低风险”“未知风险”“高风险”对偏倚风险进行评估。1）随机序列产生（选择偏倚）：任何真随机如随机数字表法、计算机随机等被评价为低风险，未描述随机方法被评价为未知风险，按出生日期、入院顺序等假随机被评价为高风险。2）分配隐藏（选择偏倚）：干预措施分配在入组前不可以预见或入组以后不可以改变如中央随机、不透明的信封被评价为低风险，反之评价为高风险，如果方法不明确被评价为未知风险。3）是否对研究者、受试者设盲（实施偏倚）：是否对结局指标数据统计者设盲（测量偏倚），研究明确声明对试验参与人员实施盲法，并且描述方法会被评价为低风险，未明确提及将被评价为未知风险，若实施盲法过程中容易破盲并且对结局指标产生影响将被评价为高风险。4）结局指标完整性（随访偏倚）。如果结局指标完整或明确描述缺失原因且不对组间平衡产生明显影响将被评价为低风险，反之则被评价为高风险，未描述则被评价为未知风险。5）选择性报告研究结果（报告偏倚）：我们通过研究方案中是否所有结局指标都被报告来判定，如果完全报告将被评价为低风险，反之高风险，无法评价则判定为未知风险。6）其他偏倚：我们将样本量纳入风险偏倚分析中来，n（单组样本量）≥100例被评价为低风险，100＞n≥50被评价为未知风险，n＜50被评价为高风险。

1.5 统计学处理

采用RevMan5.3.0软件进行Meta分析。二分类资料使用相对危险度值（RR）作为统计效应量，连续性变量均数差（MD）作为统计效应量选择95%可信区间（CI）。用卡方检验进行异质性检验，若P＞0.10，I2＜50%则提示无异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.10，I2＞50%则提示存在异质性，如果没有明显临床异质性，则使用随机效应模型行Meta分析分析；当存在临床异质性，根据其来源进行敏感性分析或亚组分析；当异质性过大，则只进行描述分析。采用漏斗图分析是否存在潜在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果

通过初步检索共获得文献679篇，其中中国知网数据库326篇，万方数据库317篇，中国生物医学文献数据库19篇，维普数据库14篇，PubMed 1篇，The Cochrane library 1篇，Embase 0篇，根据纳排标准进行初筛和复筛后共获得RCT文献14篇［6-19］，均为中文文献，文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

共纳入14篇RCT［6-19］，患者1 072例，其中试验组547例，对照组525例，各组患者年龄、性别等基线信息进行统计分析，差异均无统计学意义（P＞0.05），纳入文献基本特征见表1。

纳入的14篇文献［6-19］均提到了随机，其中5篇［6-8，10，17］明确描述采用随机数字表法，2 篇［11，15］文献采用了错误的随机方法（住院顺序），其余文献没有对随机方法进行描述；所有文献都没有对分配隐藏和是否采用盲法进行描述；有1项研究［8］有病例脱落，并进行了分析报道，其余文献病例无脱落；方法学质量评价结果见图2，图3。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入文献风险偏倚图

图3 纳入文献风险偏倚总图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疼痛缓解总有效率 14篇RCT［6-19］均对疼痛缓解总有效率进行了报道，共纳入患者1 072例，试验组547例，对照组525例，异质性检验（P=0.26，I2=18%），各研究具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析，分析结果［RR=1.22 95%CI（1.15，1.28），P＜0.0001］提示针刺联合三阶梯止痛法相比单纯应用三阶梯止痛法能够提高患者疼痛缓解总有效率，且差异具有统计学意义，见图4，该研究的倒漏斗图对称性欠佳，提示可能存在阴性结果未发表的偏倚，见图5。

图4 疼痛缓解总有效率森林图

图5 疼痛缓解总有效率倒漏斗图

2.3.2 NRS评分 共有4项研究［6-8，10］观察了患者干预后NRS评分情况，共纳入319例患者，其中试验组160例，对照组159例，异质性检验结果（P=0.43，I2=0%）提示各项研究具有同质性，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果提示针刺联合三阶梯止痛法治疗癌痛相比单纯的三阶梯止痛法更能够降低患者的NRS评分，止痛效果更好，差异具有统计学意义［RR=-0.68，95%CI（-0.92，-0.45），P＜0.0001］，见图6。

图6 NRS评分森林图

2.3.3 KPS评分 有2项研究［8，14］通过观察患者治疗后KPS评分情况来评估不同干预对患者生存质量的影响，共纳入患者146例，试验组和对照组各73例，异质性检验（P=0.85，I2=0%）提示研究之间具有同质性，故采用固定效应模型进行分析，Meta结果显示联合针刺治疗相比单纯应用三阶梯止痛法能够提高患者的KPS评分，改善患者的生存质量，差异具有统计学意义［RR=4.82，95%CI（1.73，7.91），P=0.002］，见图7。

图7 KPS评分森林图

2.3.4 恶心发生情况 共有8项研究［7-8，11，13-16，18］对患者不良反应恶心进行了观察，共纳入患者644例，试验组326例，对照组318例，对纳入研究进行异质性检验（P=0.47，I2=0%）提示各项研究具有同质性，故采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示联用针刺治疗癌痛相比单纯应用三阶梯止痛法能够减少患者恶心的发生，差异具有统计学意义［RR=0.49，95%CI（0.35，0.68）］，P＜0.0001］，见图8。

图8 恶心发生情况森林图

2.3.5 呕吐发生情况 有6项研究［7-8，11，14-15，18］对患者不良反应呕吐的发生情况进行了观察，共纳入患者361例，其中试验组182例，观察组179例，异质性检验（P=0.59，I2=0%），各项研究具有同质性故采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示联用针刺治疗癌痛相比单纯应用三阶梯止痛法能够减少患者呕吐的发生，差异具有统计学意义［RR=0.60，95%CI（0.38，0.93），P=0.02］，见图9。

图9 呕吐发生情况森林图

2.3.6 便秘发生情况 有6项研究［8，11，13-14，16-17］对患者干预后便秘的发生情况进行了观察，共纳入患者585例，其中试验组296例，对照组289例，纳入研究异质性检验结果（P=0.19，I2=33%），提示纳入研究具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示相比单纯应用三阶梯止痛法，联用针刺治疗能够减少患者便秘的发生，差异具有统计学意义［RR=0.48 95%CI（0.35，0.65），P＜0.0001］，见图10。

图10 便秘发生情况森林图

3 讨 论

3.1 针刺治疗癌痛的依据

癌痛在生理上给患者带来疼痛不适感，严重者可强迫体位，心理上使患者情绪低落、烦躁，长期可引起焦虑抑郁，根据其临床症状，可将癌痛归纳为中医学中“痛证”的范畴。中医对疼痛的认识历史悠久，早在《素问·举痛论》就记载“经脉流行不止，环周不休……客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛”，认为疼痛与经络关系密切。经络是人体内运行气血的通道，经脉不通，则“不通则痛”，为实证，经络失养则“不荣则痛”，为虚证，癌痛患者早期邪正相搏，多为实证，临床常表现为中重度疼痛或爆发痛，癌痛日久，正虚邪实多表现为轻度或中度的持续性疼痛。针刺治疗采用普通毫针、电针、火针等方式根据临床症状、经络循行进行辨证选穴，结合不同的手法针刺相应的腧穴。虚则补之，对于“不荣则痛”这类虚症疼痛主要通过针刺手法的补法和选择具有补益作用的穴位如足三里、关元等穴位进行配伍来实现的；实者泻之，针刺治疗“不通则痛”这类实性疼痛常选用针刺手法的泻法如捻转、开阖、提插等手法，结合具有偏泻性能的腧穴如水沟、丰隆等穴位来实现的。通过不同手法与辨证选穴相结合从而起到疏通经络、行气活血、扶正祛邪的作用，使经络荣通，从而起到止痛的作用。

现代研究发现［8，11，13-14，16-17］针刺可通过阻断疼痛信息传导的信号通路，调节疼痛相关神经递质的表达，调节与疼痛密切相关的参与多种神经病理痛过程的嘌呤信号通路相关因子等多种机制来提高痛阈，降低对疼痛敏感性，从而起到镇痛的作用，为针刺镇痛提供了更直观的依据。

3.2 研究结果的分析与展望

针刺作用直接，对持续性癌痛或者爆发痛都有比较好的效果。本次研究对纳入的研究进行Meta分析，所选结局指标评价量表选用国际通用版本，实施过程中客观性强，能够更直接反映治疗的疗效，Meta分析的结果显示针刺联合三阶梯止痛法相比单纯应用三阶梯止痛法癌痛缓解的总有效率更高，患者疼痛程度缓解更好，还能够提高患者生存质量，减少患者恶心、呕吐、便秘这些癌痛治疗过程中的常见不良反应的发生。除了针刺提高痛阈减轻疼痛敏感性的直接作用以外，患者恶心、呕吐、便秘这些应用阿片类止痛药常见不良反应发生减少还与针刺减少了阿片类药物的用量有关。

针刺治疗也存在一定的局限性，针刺的穴位选择和操作手法具有很强的专业性，同时针刺还具有一定的创伤性，留置时间长，需要固定体位多次操作，这些原因都可能会导致患者依从性变差［21］。上述局限性导致本次研究纳入的RCT普遍存在样本量偏小、没有采用盲法、疗程较短的问题，还存在没有正确的随机，没有对分配隐藏措施进行描述等问题，这些都是影响RCT检验效能的重要因素，也是研究质量评价的关键指标，这些问题启示我们在设计随机对照试验时要估计合理的样本量，只有足够的样本量才能有足够的检验效能，当所需样本量较大时可采取多个医院进行多中心合作，同时在西医院开展中西医科室间协作；随机分组是RCT研究的分组方法，正确的随机方法是RCT研究的关键，随机数字表法简单实用，应用普遍，随着技术的发展，多中心合作可采用电脑产生随机序列号进行线上随机，使用方便也更容易进行分配隐藏，避免根据患者入院日期、出生日期、就诊日期等进行半随机（假随机）；针灸操作的特点和伦理问题导致很难找到合理的安慰措施进行对照，因此相关RCT实验设盲比较困难，但是对结局数据分析人员进行设盲是可行的；描述患者的随访情况，对脱落病例分析原因并分析对试验结果是否产生影响有利于试验结果的可靠性，为进一步改进试验设计提供指导。

本次研究的结果比较乐观，针刺治疗为解决目前临床止痛过程中遇到的耐药和不良反应提供了新的解决方法，值得我们在临床推广应用，但是需要从事针刺操作需要经过专业的培训，理论和手法相结合才能得到好的效果。我们期待针刺能够进一步与现代技术相结合，取得更好的疗效为患者服务，同时也期待更大样本，更严格标准的RCT来为我们提供更可靠、更直接、更高级别的证据。