乙肝病毒携带者妊娠中后期使用替诺福韦在不同停药时间对肝炎发作的影响

吴启文，赖小丽，赖思敏

（广州市增城区人民医院1.肝病门诊；2.感染科；3.结核门诊，广东 广州511300）

在我国，慢性乙型肝炎（以下简称乙肝）病毒（hepatitis B virus， HBV）感染人群庞大，约占我国人口的1/10［1］。HBV 携带者常常不自知，而母婴传播是乙肝传播的常见途径之一［2-3］。国内外的研究证实，对携带慢性HBV 的孕妇予以抗病毒治疗能够有效地阻断HBV 的母婴传播，从而降低新生儿感染病毒的风险；但相应的治疗在产妇分娩停药后可能会引起肝炎发作［4］。目前，慢性乙肝孕妇服用替诺福韦的停药时间尚未有明确结论。本研究比较妊娠中晚期接受替诺福韦抗病毒治疗后的产妇在不同时机停药后的肝炎发作情况，以期为日常临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017 年1 月至2018 年12 月在广州市增城区人民医院产科分娩的80 例慢性乙肝妊娠孕妇作为研究对象。其中，初产妇61 例，经产妇19 例；年龄21～35 岁，平均（26.79±5.64）岁。纳入标准：①乙肝e 抗原（HBeAg）阳性，且HBeAg阳性＞24 周；②产妇用药前HBV-DNA＞106IU/mL，且在该院接受完整的孕期检查；③产后或停药后完成常规肝功能随访＞12 周。排除标准：①孕期检查不完整或产后随访资料不完整；②合并有其他病毒感染，包括丙型肝炎病毒、艾滋病病毒、梅毒、弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及风疹病毒等；③合并有自身免疫性疾病、糖尿病、肾病等其他器官系统严重疾病；④服用替诺福韦前已服用过其他抗病毒药物或激素类药物。根据孕妇停用替诺福韦的时间，将分娩后立即停药和分娩后继续使用替诺福韦12 周的产妇分别作为治疗1 组和治疗2 组，每组30 例。另取该院20 例拒绝接受替诺福韦抗病毒治疗的产妇作为对照组。本研究通过医院伦理委员会批准。3 组产妇年龄、产次、孕次、生产时胎龄、胎儿重量、HBV-DNA 拷贝数及肝功能等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

治疗1 组与治疗2 组产妇从孕24 周起服用替诺福韦（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20173303），1 次/d，300 mg/d，餐后口服，直至分娩。用药期间忌辛辣饮食，检测HBV-DNA拷贝数、肝肾功能等。治疗1 组产妇分娩后立即停药；治疗2 组产妇分娩后继续服用药物12 周后停药；对照组产妇拒绝接受抗病毒治疗。所有产妇分娩后或停药后接受12 周随访。

1.3 观察指标

比较3 组产妇分娩或停药后谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、HBV-DNA 拷贝数及产妇分娩或停药后12 周内发生肝炎发作情况。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用单因素方差分析；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

3 组产妇分娩或停药12 周后肝功能ALT、AST 级TBIL 比较，经单因素方差分析，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1 组有8 例（26.67%）HBV-DNA 拷 贝 数＞104IU/mL，治 疗2 组0 例（0.00%）发现HBV-DNA 拷贝数＞104IU/mL，对照组中有20 例（100.00%）HBV-DNA 拷贝数＞106IU/mL，3 组比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=54.212，P＜0.001）。随访12 周内，治疗1 组中有6 例（20.00%）出现肝炎发作，治疗2 组0 例（0.00%）出现肝炎发作，对照组有2 例（10.00%）肝炎发作，3 组比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=6.667，P=0.036）。见表1。

表1 3 组产妇分娩或停药12 周后肝功能比较 （± s）

表1 3 组产妇分娩或停药12 周后肝功能比较 （± s）

组别治疗1组治疗2组对照组F值P值n 30 30 20 ALT(u/L)45.38±45.94 42.53±39.68 43.91±23.41 0.040 0.961 AST(u/L)40.95±56.43 37.52±51.28 38.47±65.32 0.029 0.972 TBIL(µmol/L)17.58±10.46 13.47±7.51 15.44±5.78 1.793 0.173

3 讨论

慢性乙肝携带者是指HBV 检测阳性，但无慢性肝炎症状，且血清ALT 和AST 水平无异常、肝组织学检查正常者。据估算，我国HBV 携带者约有1 亿，约占总人口的10%［5］。由于无任何临床表现，很多HBV 携带者并不知情，往往是在体检或其他情况下获悉。母婴传播是乙型肝炎最主要的途径之一，在妊娠期予以孕妇适当的抗病毒治疗可以提高HBV 母婴阻断的成功率，从而大大降低新生儿感染病毒的风险［6］。虽然妊娠孕妇有很多用药禁忌，但对慢性乙肝孕妇，妊娠期间仍需要进行积极的抗病毒治疗。根据目前常用的抗HBV 药物，对妊娠期乙肝患者，替诺福韦和替比夫定是较为安全的用药，其中又以替诺福韦更为常用［7］。妊娠孕妇由于妊娠期体内激素水平异常，产后免疫机能重新恢复等情况，慢性HBV 携带者产妇产后停药后容易出现肝炎发作，其发生率约为15%～30%［8］。目前国内外的指南规定，慢性乙肝产妇在停药后方可进行母乳喂养。因此，对于患有慢性乙肝的孕妇，服药后的停药时间选择极为重要，但目前仍存在很大争议。本研究比较了不同停药时间对慢性乙肝产妇停药后肝炎发作的影响，结果显示分娩后立即停药的产妇肝炎发作的发病率显著高于分娩后继续使用替诺福韦12 周以及未服用替诺福韦的产妇，这一结果与既往国外的研究相似［9］。这一结果提示，分娩后立即停药可能会增加慢性乙肝产妇肝炎发作的风险。这可能与妊娠期孕妇的免疫耐受性增强有一定关系。孕妇妊娠期间，胎盘会分泌大量雌激素和孕激素，抑制Th1 细胞介导的细胞免疫，而人绒毛膜促性腺激素则会一定程度上抑制淋巴细胞免疫；此外，母体内的激素还会介导T 细胞凋亡，从而进一步维持机体免疫耐受。但在分娩后，母体体内雌激素水平会迅速下降，但是免疫功能够迅速恢复，从而引发对HBV 的剧烈清除，进而引发停药后肝炎发作。有研究对产后4 周内和产后4 周后停药的肝炎发作风险进行比较，发现产后4 周后停药并不会降低产妇停药后肝炎发生的风险［10］。而本研究则采用产后12 周停药，发现这一时间停药可以降低肝炎发作的风险。

综上所述，慢性HBV 携带孕妇在妊娠中晚期采用替诺福韦治疗，在分娩后立即停药会增加肝炎发作的风险。但本次研究纳入样本较少，所得结论还需要大样本研究进一步确定。