杂交冠状动脉血运重建术与CABG治疗多支冠状动脉疾病中远期随访的Meta分析

姚博宸，白云鹏，任珉，姜楠，王联群，郭志刚△

冠状动脉粥样硬化性心脏病在心血管疾病中占较大比例，如何选择患者获益最大的治疗方案是心脏科医生关注的焦点。目前冠状动脉旁路移植术（CABG）是冠状动脉多支血管和（或）左主干病变治疗的首选方案［1］。1996年出现了杂交冠状动脉血运重建术（HCR）的概念，该术式经胸部左前外侧小切口获取乳内动脉，行前降支CABG，用冠脉介入治疗其他血管病变。Murphy等［2］证实了HCR治疗冠心病的可靠性，可减少手术侵入程度。HCR 也进入了欧美心脏病学会的指南推荐［3-4］。近年来，随着冠心病内、外科治疗技术的进步和发展，复杂冠状动脉病变血运重建治疗策略和方法的选择再次引起心脏科医师的讨论［5］。目前，诸多临床研究已对HCR 和CABG 治疗冠心病的围术期疗效及近期疗效进行了详尽的探讨，认为HCR 的短期效果优于CABG 或与CABG 相当［6-11］，但对于中期以及远期效果鲜有提及。本文采用Meta分析的方法，系统性比较HCR与传统CABG治疗多支病变冠心病的中远期疗效以及并发症的发生情况。

1 资料与方法

1.1 检索策略 用以下数据库进行了系统搜索：Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane Central Registry of Controlled Trials（Central）、万方数据、中国知网。英文数据库检索词：主题词为Hybrid coronary revascularization，自由词为HCR、CABG、Coronary atery bypass grafting、Coronary artery bypass graft、Medium and long term follow-up、long term followup、Medium term follow-up。中文数据库检索词：杂交冠状动脉血运重建术、混合冠状动脉再灌注、冠状动脉旁路移植术中远期随访等。发表论文检索截至2019年9月25日。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型为非随机对照研究。（2）研究对象为年龄＞18 岁。（3）有明确的研究时间和地点。（4）提供干预组和对照组来源。（5）有明确的样本量。（6）有明确的CABG 及HCR 定义。（7）提供了调整混杂因素后的比值比（OR）及其95%置信区间（CI），或可通过数据转化为OR及其95%CI。（8）资料的收集方法科学，资料分析方法正确。（9）中、英文文献。

1.2.2 排除标准 （1）没有任何预期结果指标的研究。（2）不完整的数据，或重复发表的数据。（3）只有围术期或1年内随访结果。（4）其他冠状动脉疾病的治疗方式和干预措施，其中HCR、CABG 和经皮冠状动脉介入术（PCI）相互比较，则提取CABG和HCR数据，排除PCI样本。

1.3 文献筛选与数据提取 由提前培训过的2 名评价人员按纳入与排除标准独立筛选文献，并交叉核对。如遇到意见分歧，通过讨论解决。如果讨论不能解决，则提请第三方裁决。设计资料提取表，资料提取内容包括标题、第一作者、发表时间、国家、研究对象（年龄、病例来源）、杂交路径、CABG方式、样本量、性别、中期（1～4年）和远期（＞4年）随访。结局指标：病死率、主要心脑血管事件（MACCE）、血运重建以及心肌梗死或心绞痛。

1.4 文献质量评价 采用非随机对照研究的专用质量评价工具MINORS 量表（methodological index for non-randomized studies）进行文献质量评价。MINORS量表有12个条目，满分24分；每个条目可计0～2分：0分（未报道）、1分（报道但不充分）、2分（充分报道）。从研究人群选择、组间可比性和结果测量3个方面对每项研究进行评估，主要包括：（1）明确地给出研究目的。（2）纳入患者的连贯性。（3）预期数据的收集。（4）重点指标能恰当反映研究目的。（5）终点指标评价的客观性。（6）随访时间是否充分。（7）失访率低于5%。（8）是否估算了样本量。（9）对照组的选择是否恰当。（10）对照组是否同步。（11）组间基线是否可比。（12）统计分析是否恰当。

1.5 统计学方法 采用国际Cochrane协作网专用软件RevMan 5.3进行统计学分析，计数资料采用OR值为效应分析统计量，各效应量均给出其点估计值和95%CI。各研究间的异质性通过异质性指数I²评估，I²≤50%，提示不存在明显的异质性，采用固定效应模型；I²＞50%提示存在异质性，通过逐步去除单个研究的方法寻找异质性来源，如仍然I²＞50%则采用随机效应模型。Meta分析的结果用森林图来表示，采用倒漏斗图进行发表偏倚分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献及质量评估 经关键词搜索发现473篇文献。基于标题和摘要排除434 篇，剩余39 项研究，其中30项由于没有对照组或是没有中远期结果予以排除。本Meta 分析包括9 项研究，文献筛选流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。共纳入4 030 例参与者，其中1 142 例接受HCR 治疗，2 888例接受传统CABG治疗。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 全因病死率 9 项研究［12-20］全部调查了2 种术式的全因病死率。各研究结果无异质性（I²=0，P＞0.05），采用固定效应模型。结果显示：HCR组的术后中远期病死率低于CABG 组（OR=0.72，95%CI：0.54～0.96，P＜0.05）。4 项研究［12-13，16，19］调查了2 种术式的中期病死率，各研究结果无异质性（I²=22%，P＞0.05），采用固定效应模型。结果显示：HCR组与CABG 组术后中期病死率差异无统计学意义（OR=0.79，95%CI：0.52～1.22，P＞0.05）。 而5 项 研究［14-15，17-18，20］调查了2 种术式的远期病死率，各研究结果无异质性（I²=0，P＞0.05），采用固定效应模型。结果显示：HCR 组的术后远期病死率低于CABG 组（OR=0.67，95%CI：0.46～0.98，P＜0.05）。见图2。

Fig.1 Flow chart of the screening and selection process for the literature图1 文献筛选流程图

Tab.1 The basic characteristics of the patients included studies表1 纳入研究患者基本特征

2.2.2 MACCE 6 项研究［12-13，15-18］调查了2 种术式的中远期MACCE。各研究结果有异质性（I²=76%，P＜0.05）。通过逐步去除单个研究的方法发现，Wu等［12，18］的研究可能是异质性的来源。另4 项分析结果未发现异质性（I²=31%，P＞0.05），采用固定效应模型分析。结果显示：HCR组的术后中远期MACCE发生率低于CABG 组（OR=0.54，95%CI：0.35～0.82，P＜0.05）。3 项研究［12-13,16］调查了2 种术式的中期MACCE，各研究结果有异质性（I²=73%，P＜0.05），排除Wu等［12］的研究，另2项研究未发现异质性（I²=49%，P＞0.05），采用固定效应模型。结果显示：HCR组的术后中期MACCE低于CABG组（OR=0.31，95%CI：0.15～0.66，P＜0.05）。3 项研究［15，17-18］调查了2 种术式的远期MACCE。各研究结果有异质性（I²=78%，P＜0.05）。排除Bacco等［18］的研究，另2项研究未发现异质性（I²=0，P＞0.05），采用固定效应模型。结果显示：HCR组的术后远期MACCE同CABG组相比差异无统计学意义（OR=0.72，95%CI：0.43～1.21，P＞0.05）。见图3。

Fig.2 Meta-analysis of all-cause mortality in the HCR group and CABG group图2 HCR组和CABG组全因病死率的Meta分析结果

Fig.3 Meta-analysis of MACCE in the HCR group and CABG group图3 HCR组和CABG组MACCE的Meta分析结果

2.2.3 血运重建 7项研究［12-17，20］调查了这2种术式的中远期血运重建情况。各研究结果有异质性（I²=66%，P＜0.05），通过逐步去除单个研究的方法发现，Halkos等［20］的研究可能是异质性的来源，另6项分析结果未发现异质性（I²=16%，P＞0.05），采用固定效应模型。结果显示：HCR 组的术后中远期血运重建比例与CABG 组相比差异无统计学意义（OR=0.90，95%CI：0.61～1.34，P＞0.05）。 4 项 研究［12-13，16，20］调查了2 种术式的中期血运重建情况。各研究结果有异质性（I²=64%，P＜0.05）。通过逐步去除单个研究的方法发现，Halkos 等［20］的研究可能是异质性的来源，另3 项分析结果未发现异质性，（I²=50%，P＞0.05），采用固定效应模型合并统计量。结果显示：HCR 组的术后中期血运重建比例与CABG 组相比差异无统计学意义（OR=0.77，95%CI：0.30～1.96，P＞0.05）。3项研究［14-15，17］调查了2种术式的远期血运重建情况。各研究结果无异质性（I²=5%，P＞0.05），采用固定效应模型。结果显示：HCR组的术后远期血运重建同CABG组相比差异无统计学 意 义（OR=0.93，95%CI：0.60～1.45，P＞0.05）。见图4。

2.2.4 心肌梗死或心绞痛发生率 6 项研究［12-17］调查了2 种术式的中远期心肌梗死或心绞痛发生情况。各研究结果有异质性（I²=59%，P＜0.05）。通过逐步去除单个研究的方法发现仍存在异质性（I²=59%，P＜0.05），采用随机效应模型。结果显示：HCR 组的术后中远期心肌梗死或心绞痛发生率与CABG 组 差 异 无 统 计 学 意 义（OR=0.51，95%CI：0.18～1.41，P＞0.05）。3项研究［12-13，16］调查了2种术式的中期心肌梗死或心绞痛发生情况。各研究结果有异质性（I²=63%，P＞0.05），采用随机效应模型。结果显示：HCR 组的术后中期心肌梗死或心绞痛发生率同CABG 组相比差异无统计学意义（OR=0.71，95%CI：0.05～9.46，P＞0.05）。3 项研究［14-15，17］调查了这2 种术式的远期心肌梗死或心绞痛发生情况。各研究结果无异质性（I²=23%，P＞0.05），采用固定效应模型。结果显示：HCR 组的术后远期心肌梗死或心绞痛发生率低于CABG 组（OR=0.32，95%CI：0.15～0.68，P＜0.05）。见图5。

Fig.4 Meta-analysis of repeat revascularization in the HCR group and CABG group图4 HCR组和CABG组血运重建的Meta分析结果

Fig.5 Meta-analysis of myocardial infraction or angina in the HCR group and CABG group图5 HCR组和CABG组心肌梗死或心绞痛的Meta分析结果

2.3 发表偏倚风险评估 通过漏斗图观察纳入的9项研究的发表偏倚风险，4组图像左右基本对称，图形呈倒漏斗形，提示本次研究纳入文献不存在发表偏倚，所得结论相对可靠，见图6。

Fig.6 Funnel plot of each outcome reported in the included studies图6 纳入研究报告的每个结果的漏斗图

3 讨论

Yazdani 等［21］对CABG 静脉桥再狭窄的病理变化进行了分析。术后1～3年可观察到静脉桥中泡沫细胞呈弥漫性、同轴心性分布，可见纤维帽、炎性细胞以及多核细胞。而术后5年静脉桥内可见大量坏死中心，血管内壁可见纤维斑块破裂或出血。依据病理变化本研究将术后1～4 年定义为中期，而＞4 年定义为远期。

Meta 分析结果显示，HCR 组和CABG 组中期病死率并无明显差异，但通过观察森林图可推测HCR远期病死率明显低于传统CABG 组，而远期病死率统计结果也印证了这一点。类似的是，2 组间中期心肌梗死或心绞痛发生率亦无明显差异，而且经去除单个研究后仍存在异质性，其原因可能与纳入该结果的研究过少相关。此外3 项研究［12-13,16］中心肌梗死或心绞痛发生率均较低，这对于Meta分析结果也可能有一定影响。但是远期结果显示，HCR 明显强于传统CABG 组。从血运重建的结果来看，不论中期还是远期，HCR与传统CABG手术效果相当，在非前降支区使用药物洗脱支架，左侧乳内动脉（LIMA）至前降支（LAD）搭桥联合PCI治疗可能是降低重复血运重建频率的重要因素［17］。但分析现有研究结果两者无明显差异，笔者期待更为长期的随访结果。在MACCE 事件的比较中，HCR 组的中期结果已明显好于CABG组，CABG术中钳夹主动脉是引起术后脑梗死的因素之一［22］。但两者远期结果并无明显差异。分析其原因，HCR 术后LIMA 桥质量高于CABG，微创对于患者心功能的恢复作用可能在早、中期更为明显［23-25］；而术后规律用药以及患者后续的生活习惯对于远期MACCE 事件的影响更为显著。笔者也期待更大样本量的调查及更长时间的随访研究结果。总体上，HCR 相对于传统CABG 优势是比较明显的，这与HCR术中药物涂层支架的广泛应用和静脉桥再狭窄这2个因素密不可分。这可能也是近年来HCR 在多支血管病变的治疗上对传统CABG 不断发起挑战的原因。但无论是中期还是远期，2组在血运重建方面均无明显差异，提示静脉桥和支架的优化和更新也是亟需解决的问题。而随着多动脉甚至是全动脉CABG 的进一步开展，笔者也期待更多冠脉多支病变治疗的新方法之间的比较。目前围术期抗血小板聚集相关策略的规范化也是HCR 进一步开展亟需解决的问题［26］。但可以预见的是，抗凝与抗血小板聚集方案将是影响HCR中远期结果的决定因素。除了抗凝及抗血小板聚集治疗，生活方式干预和多重危险因素控制及心脏康复实施也可能对中远期预后有影响。

本研究纳入HCR与CABG比较的长期结果是与其他研究相比最大的优势。此外，本文纳入了HCR与CABG对比较全面的中长期随访文献。虽然中远期随访较围术期及近期随访难度更大，但是本研究仍纳入了全因病死率、MACCE、血运重建、心肌梗死或心绞痛等远期随访常用指标。此外，本研究按照随访时间将入选文献分为2 个亚组，进而可以比较两种术式中期、远期结果的差异，从而可以探索研究随着随访时间的延长各种观察结果的变化趋势。

2018 年欧洲心脏病协会指南建议，对于经验丰富的临床中心的特定患者可以考虑分期或同期施行血运重建的杂交手术［27］。2012 年美国心脏病学会基金会（ACCE）/美国心脏协会（AHA）指南建议，患者由于严重的临床和（或）解剖学原因而推荐代替CABG 或多个支架，并可以提高总体风险收益率时才有理由应用HCR［4］。2014 欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科手术协会的血运重建指南中，HCR 作为Ⅱb类推荐，并且适用于特定的患者亚组，但仅适用于经验丰富的医学中心［3］。胸外科成人心脏外科数据库显示，2011年7月—2013年3月间1/3的纳入该数据库的中心中HCR 手术量仅占CABG 手术量的0.48%［28］。内、外科医师未能在日常手术中广泛进行HCR 的临床实践，此点也是本研究的局限性所在。因此，建议复杂冠心病手术治疗方案的选择应由专业团队以合作的方式进行。选择合适患者，健全治疗流程才可以使患者获益最大。