水相中过渡金属催化Suzuki反应研究进展

刘 洋

(陕西理工大学，陕西省催化基础与应用重点实验室，陕西 汉中 723001)

Suzuki反应主要是指卤代芳烃和有机硼在Pd(0)的催化下进行的碳−碳偶联反应，是有机合成中构建联芳基结构的重要反应[1]，自20世纪80年代引起化学家 关注以来，已广泛用于天然产物、药物及功能材料的合成[2]。

近年来，实现高效绿色的Suzuki反应是研究热点之一。虽然水相中Pd催化Suzuki反应的研究已取得了重要的进展，但是用相对廉价和低毒的Cu、Ni或Fe代替Pd，且实现催化剂的循环使用，更是水相Suzuki反应面临的挑战[3-7]。目前，Cu或Fe催化还仅限于较活泼的碘代芳烃或溴代芳烃，对氯代芳烃无能为力。相对Pd而言，Ni的亲核能力更强，且生成的Ni−Cl键更牢固，使得其可能对氯代芳烃具有更好的催化活性[3]。尽管Ni催化取得了巨大进展，但是基于水相的可循环 Ni催化Suzuki反应仍需要研究和发展[4-6]。研究的瓶颈问题在于用水或其他“绿色”溶剂，往往会导致Ni催化剂的活性降低，尤其是氯代芳烃的反应效果较差[7]。相较其他卤代芳烃，氯代芳烃价廉易得，更适合用于大规模合成。

因此，研究和发展新型水相Ni催化Suzuki反应，实现催化剂的循环使用，并使惰性的氯代芳烃能高效地参与反应，具有重要的科学意义。与传统的Suzuki反应相比，水相中Ni催化的Suzuki反应在经济成本和环境友好方面具有绝对的优势，因而具有重要的科研价值。研究和发展环境友好、高效普适的Suzuki反应，并应用于大规模合成，必将带来巨大的经济效益和环境效益。

1 传统水相Suzuki反应

在Pd催化的水相Suzuki反应中，研究者采用了一些常规的和现代的合成方法，很好地解决了因底物水溶性差而导致的反应速率降低的问题，其中包括了添加表面活性剂、添加相转移试剂、采用水溶性配体、采用负载型催化剂、使用微波促进等方法。2013年，陆明等[8]报道用聚乙二醇(PEG)膦盐作表面活性剂，反应活性较差的氯代芳烃也可与苯基硼酸在Pd(OAc)2催化下定量地转化为产物。M.S.Nechaev等[9]以四丁基溴化铵作相转移试剂，杂环芳卤和芳基硼酸在(NHC)Pd(cinn)Cl(NHC=氮杂环卡宾，cinn=苯丙烯)的催化下反应1h后，近乎定量地转化为产物，反应具有高效绿色的优点。2014年，F.E.Kühn等[10]报道合成了4个水溶性PEPPSI型(PEPPSI=吡啶增强的预催化剂制备、稳定和启动)Pd-NHC配合物，其中的1个，负载量仅需0.1 mol%即可在室温下、水相中高效地催化各种溴代芳烃进行Suzuki反应，且催化剂至少能循环使用4次。2015年，G.Lazzara等[11]报道用多 水高岭土-三唑鎓盐负载Pd(0.1 mol%)，采用微波辅助，无需配体即可在水相中高效合成联苯类化合物，反应仅需10min，同时催化剂具有很好的循环使用性。2018年，B.H.Lipshutz等[12]开发了一种双芳基膦配体(EvanPhos)，与 PdCl2或 Pd(OAc)2组成催化体系，仅需0.1mol%～0.5 mol%的量，即可高效催化Suzuki反应。反应的官能团兼容性良好，在由纳米胶束催化剂形成的含水溶剂中，反应速率与有 机溶剂中的反应速率相当或比之更快。Pd催化的水相Suzuki反应已经取得了很好的研究结果，在进一步发展其他方法时可予以借鉴。

使用价廉易得、环境友好及可循环使用的Cu代替Pd作催化剂，也是当前Suzuki反应研究的热点。但Cu催化仍仅限于较活泼的碘代芳烃或溴代芳烃，对氯代芳烃基本无效。2002年，G.Rothenberg等[13]首次报道了Cu纳米团簇和Cu基双金属和多金属纳米团簇(Cu/Pd和Cu/Pd/Ru纳米团簇)能有效催化卤代芳烃和苯基硼酸进行Suzuki偶联，然而制备过程严苛的Cu纳米团簇，只能催化碘代芳烃参与反应，与Pd或Ru形成双金属纳米团簇后，催化活性才略有提高。随后的研究表明[14]，纳米团簇的催化活性和稳定性，与制备方法和反应条件有很大的关系，其催化的反应易受取代基效应的影响，且纳米团簇易因聚集而失活。2006年，李金恒等[15]报道，CuI/DABCO(DABCO=1，4-二氮 -双环 [2.2.2]辛烷)能有效催化碘代芳烃与苯基硼酸反应，但对溴代芳烃的催化效果较差，尤其是钝化的溴代芳烃。为得到较理想的产率，往往需要化学剂量的CuI和四丁基溴化铵。另外，即使是活化的氯代芳烃也基本不反应。随后该课题组[16]研究发现，在四丁基溴化铵的促进下，无需配体CuI即可催化芳卤或杂芳卤与芳基硼酸反应，但氯代芳烃的反应效果仍然很差。2008年，纪顺俊等[17]报道在Cu/K2CO3/PEG-400催化体系中，碘代芳烃可定量转化为产物，溴代芳烃与氯代芳烃在添加碘后亦可顺利进行反应。催化剂通过简单的倾析操作即可回收，且循环使用5次仍保持较好的活性。S.J.Sabounchei等[18-19]报道，合成了8个膦叶立德双核Cu(Ⅰ)配合物，并检验了其中4个配合物催化卤代芳烃与4-乙基苯硼酸进行Suzuki反应的活性，结果表明，这些配合物对碘代芳烃和溴代芳烃的催化活性较好，但对氯代芳烃的催化效果不甚理想。2014年，傅尧等[20]首次报道以NMCPL(N-甲基己内酰胺)作配体，CuI催化苄卤和芳基硼酯进行Suzuki反应，该方法扩展了铜催化偶联反应的范围，且可作为Pd或Ni催化Suzuki反应的补充。R.Giri等[21]于2014年报道用PN-2((2-(N，N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦)作配体，CuI能催化各种芳基硼酯与碘代芳烃较好地进行Suzuki反应，产率分布在60%～95%，但对氯代芳烃和溴代芳烃的反应未予考察。

目前的研究表明，Fe催化勉强适用于碘代芳(烷)烃和溴代芳(烷)烃的反应，而催化氯代芳烃的效果较差。2008年，D.J.Young等[22]在考察压力对Suzuki反应的促进作用时发现，FeCl3/dppy( dppy=二苯基-2-吡啶膦)在压力为150MPa时，能催化溴苯或对溴甲苯与苯基硼酸反应，产率分别为97%和67%，但反应需时较长(48h)，且底物范围极其有限。2010年，M.Nakamura等[23]合成了一系列新型的双齿膦配体，这些配体和FeCl2形成的配合物，能催化卤代烷烃和芳基硼酯进行Suzuki反应，但反应需用烷基锂作激活剂，以便将芳基硼酯处理为实际参与反应的芳基硼酸锂，另外还需要添加MgBr2作助催化剂。随后该课题组[24]于2012年又报道了[Fe(acac)3]/Xantphos(acac=乙酰丙酮，Xantphos=4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)组合能催化伯溴代烷烃和仲溴代烷烃与烷 基硼进行烷基−烷基Suzuki反应，但反应成功的关键，是需额外加入格氏试剂(iPrMgCl)对烷基硼进行活化。2018年，B.R.Bhat等[25]合成了一种Fe(Ⅱ)和Cu(Ⅱ)的PNP螯合物，可催化苯基硼酸和对位取代的 溴苯发生碳−碳偶联，然而反应底物的适用范围非常有限。

根据近几年的文献报道，在Ni催化的有机相Suzuki反 应中，研究者通常通过配体设计来提高催化剂的活性和稳定性。常用于活化和稳定Ni催化剂的膦配体有1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、1，3’-双 (二苯基膦 )丙烷 (dppp)等，常用的碳配体有NHC和COD(1，5-环辛二烯)。1995年，V.Percec等[26]首次报道NiCl2/dppf可以催化各 种芳基磺酸酯和芳基硼酸进行Suzuki反应，虽然反应的 效率不是很高，但是该报道在Ni催化Suzuki反应的研究方面具有里程碑意义。基于此工作，化学家设计并合成了一系列能有效提高Ni催化剂活性的、具有特定结构的配体。2008年，陈万芝等[27]报道了一种全新的NHC基双核Ni催化剂，其催化活性和稳定性可作为基于NHC的Ni催化剂的代表，该催化剂仅需0.2 mol%～0.8 mol%的用量，即可催化各种卤代芳烃和芳基硼酸高效反应。2011年，N.Chatani等[28]报道，使用Ni(COD)2(20mol%)和PCy3(80 mol%)，可催化氟代芳烃与芳基硼酸酯顺利反应，但催化剂的用量较大，且需额外添加ZrF4(40mol%)作助催化剂。2011年，韩福社等[29]报道了一种高效易得的催化剂NiCl2/dppp，该催化剂的稳定性良好，仅1mol%的用量，且无需外加配体，即可催化各种溴代芳烃及氯代芳烃高效地参与反应。2012年，A.Roglans等[30]报道了一类Ni(0)与多元不饱和氮杂大环形成的配合物，能较好地催化溴代芳烃与芳基硼酸进行反应，其配体与COD同属烯烃类，但相较于Ni(0)所形成配合物的稳定性，后者有了显著提高。2012年，V.Percec等[31]再次报道用Ni(Ⅱ)Cl(1-Naphthyl)(PPh3)2(5mol%)作催化剂，外加辅助配体PCy3(10mol%)，可实现卤代芳烃、芳基磺酸酯、芳基磺酰胺与芳基硼酸酯在室温下进行反应。2014年，H.V.Huynh等[32]合成了4个用硫醚链结构修饰的NHC/Ni(Ⅱ)配合物，它们对Suzuki反应均显示了较好的催化活性，但需额外添加PPh3来提高催化剂的活性。其中缺电子溴代芳烃的反应产率为优良，富电子溴代芳烃为中等。缺电子氯代芳烃需要较长的反应时间(24h)才能获得优良的产率，而富电子的氯代芳 烃基本不反应。除膦配体和碳配体之外，也有文献报道用氧配体来提高Ni催化剂的活性和稳定性。2015年，孙志忠等[33]报道β-二酮类氧配体和Ni(TFA)2组合，在离子液体中可高效催化碘代芳烃和溴代芳烃与芳基硼酸反应，但氯代芳烃反应需时较长(24h)，此外，反应还需外加辅助配体PPh3以提高催化剂的活性。2018年，M.S.Sanford等[34]首次报道了无需碱的Ni催化脱羰基Suzuki偶联反应。该方法的新颖之处，在于采用芳基羧酸原位生成的酰氟亲电试剂与催化剂结合后，无需碱的辅助，即可直接形成金属转移活性中间体。由于巧妙地避免了碱的使用，反应广泛适用于对碱敏感的硼酸底物，以及具有生物活性的羧酸类化合物的合成。尽管Ni催化Suzuki反应取得了巨大进展，但是这些反应仍是在有机溶剂中进行的，且没有考虑催化剂的循环使用。

目前，关于纯水相中Ni催化Suzuki反应的文献报道很少。2012年，A.Vallribera等[35]首次报道用碳气凝胶负载纳米Ni或Pd，能有效催化水溶性碘代芳烃和活化溴代芳烃与芳基硼酸在水相中进行Suzuki反应，反应无需绝氧，也不需要配体，且Ni-碳气凝胶的催化活性比Pd-碳气凝胶略高。虽然Ni-碳气凝胶循环使用6次后催化活性无明显降低，但是其制备过程严苛繁琐。此外，研究者未考察其对氯代芳烃的催化效果。2013年，S.Pathan和 A.Patel[36]报道 Keggin型 Ni(Ⅱ )− 取代磷钼酸盐(CsPMo11Ni)催化碘苯和苯基硼酸在水相中进行Suzuki反应，产率为46%，在乙醇−水(3∶7，mL)中的反应产率为97%。添加乙醇作助溶剂，可显著加速反应并提高产率，使对位取代的碘苯和溴苯的反应产率达优良，但氯代芳烃的反应效果仍然很差，对氯苯甲醛的反应产率仅23%，而对氯甲苯的反应产率则低于5%。另外，该催化剂可循环使用2次。值得注意的是，研究者添加乙醇作助溶剂以提高反应速率，会造成后处理需要消耗更多的有机溶剂，这与使用水作溶剂的初衷背道而驰。2015年，B.H.Lipshutz等[37]报道了水相中纳米Ni胶束催化的Suzuki反应，该方法具有优异的普适性和环境友好性。在THF中，用MeMgBr预先激活NiCl2/dippf(或 dppf)[dippf=1，1’-双 (二异丙基膦)二茂铁 ]纳米粒子，再在表面活性剂(TPGS-750-M)形成的胶束纳米反应器中催化(杂)芳-(杂)芳偶联，反应条件温和，官能团的兼容性良好，氯代(杂)芳烃的反应产率可达80%或以上。虽然文献表明催化剂可循环使用6次而产率基本保持不变，但研究者考虑到回收过程中Ni(0)对空气的敏感性，每次循环都要补加新制的催化剂(1.5 mol%)，且补加量与反应所需量相当，因此催化剂循环使用的意义不大。此外，部分反应耗时过长。

2 温 控相转移配体介导的Suzuki反应

刘春等[38]将温控相转移催化的概念成功用于水相Suzuki反应。含亲水PEG的温控膦配体[图1(a)]与PdCl2原位生成的配合物，对溴代芳烃表现出了较高的催化活性，使得温控相转移过程在Suzuki反应中得以实现［图1(b)］。利用配体的逆温度依赖性溶解度，可实现催化体系循环使用3次后活性无明显降低。该课题组首次使用此温控催化体系，在纯水相中实现了氟代液晶化合物的合成。该方法成功的关键，是利用了具有浊点(Cp)的膦配体，即催化体系在温度高于配体浊点时转移至底物相(有机相)并催化 反应，而温度冷却(＜Cp)时又回到水相，并方便回收和循环使用。房喻等[39]利用PEG的相转移催化作用，首次在水相中成功合成了微观结构均一的高强度有机大分子水凝胶类软物质材料。因此，底物的水溶性不再是影响反应速率的决定因素。回收和循环使用才是均相催化剂的工业应用所面临的重要课题。温控体系提 供了一种简易的回收方法，同时保留了均相催化的优点[40]。

图1 温控相转移

3 结论与展望

综上所述， Ni催化Suzuki反应至今仍然没有实现高效纯水相反应和催化剂的循环使用。提高Ni催化剂在水相中的活性和稳定性，使其能高效催化氯代芳烃参与反应，并实现回收和循环使用，是Ni催化Suzuki反应真正应用于大规模合成需要研究的热点问题。研究和发展水相中能高效催化Suzuki反应的可循环Ni催化体系，以及简便易行的反应条件，具有重要的科学和社会意义。