多西他赛为主的三药方案治疗高龄低分化胃癌的效果观察

黄超，金锷

沈阳市第四人民医院肿瘤内科，沈阳110031

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，发病率和病死率分别位居消化系统恶性肿瘤第1、2位，且高于全球平均水平[1]。根据肿瘤恶性程度，胃癌可分为高分化、低分化及未分化3种类型，其中低分化胃癌恶性程度较高，预后较差。胃癌起病隐匿，早期症状并不典型，多数高龄患者对腹部不适反应较为迟钝，超过60%的患者确诊时已处于中晚期，手术治疗效果不甚理想[2]。此外，身体机能较弱的高龄患者，手术治疗耐受性低，多主张采用药物化疗，因此，化疗一直是临床治疗中晚期低分化胃癌的主要方案，虽然疾病治疗效果随着医疗技术进步不断提高，但至今一线治疗中尚没有特异性方案。本研究探讨多西他赛为主的二药、三药对高龄胃癌患者的治疗效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年3月至2016年11月沈阳市第四人民医院收治的91例高龄（根据世界卫生组织提出新的年龄分段，高龄为75～89岁）低分化胃癌患者。纳入标准：①均符合日本《胃癌治疗指南》（第3版）解读中关于胃癌的诊断标准[3]，根据恶性程度定义为低分化癌，至少有1个可测量病灶；②预计生存期＞3个月；③年龄75～89岁。排除标准：①合并严重脏器功能障碍；②存在药物过敏史或近期采用其他方案治疗的患者；③合并高血压、凝血功能异常。随机数表法分为对照组（n=45）和观察组（n=46），对照组患者接受多西他赛+奥沙利铂治疗，观察组患者接受多西他赛+奥沙利铂+替吉奥治疗。对照组中男31例，女14例；年龄75～88岁，平均年龄为（81.2±3.9）岁；病理类型：黏液腺癌16例，低分化腺癌21例，印戒细胞癌8例；Borrmann临床分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期20例。观察组中男30例，女16例；平均年龄（73.4±3.9）岁；病理类型：黏液腺癌15例，低分化腺癌22例，印戒细胞癌9例；Borrmann临床分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期20例。两组患者性别、年龄和病理类型等基线特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 化疗方法

治疗前1天，两组均接受地塞米松8 mg静脉注射，进行预处理，化疗期间定时监测两组患者的血常规、尿常规、肝肾功能变化，若患者出现明显的恶心呕吐，给予 5‐羟色胺 3（5‐hydroxytryptamine 3，5‐HT3）受体拮抗剂干预。

对照组患者接受多西他赛为主的二药方案治疗：多西他赛75 mg/m2，加入至0.9%氯化钠溶液250 ml中，静脉滴注，每天1次；奥沙利铂130 mg/m2，加入至5%葡萄糖20 ml中，静脉滴注，每天1次。持续治疗21天，21天为1个疗程。

观察组患者接受多西他赛为主的三药方案治疗：多西他赛、奥沙利铂用法用量与对照组相同，此外，第1～14天，替吉奥80 mg/d，口服，持续治疗21天，21天为1个疗程。

1.3 观察指标

入院第1天、治疗结束后第1天，采用酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测两组患者的外周血T淋巴细胞水平，包括 CD8+、CD4+、CD3+水平。

治疗后，根据实体瘤治疗疗效评价标准（re‐sponse evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[4]评估两组患者的临床疗效：①完全缓解（complete response，CR）：肿瘤病灶完全消失，并且维持时间≥4周；②部分缓解（partial response，PR）：肿瘤最长径总和缩小≥30%，并且维持时间≥4周；③疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤最长径总和增加≥20%，或者有新的肿瘤病灶出现；④疾病稳定（stable disease，SD）：介于PR和PD之间。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

比较两组患者的预后情况，包括肿瘤进展时间和生存时间。

参考美国国立癌症研究所的通用毒性标准2.0[5]比较两组患者用药期间的不良反应发生情况，包括血液学不良反应（中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、发热性中性粒细胞减少）和非血液学不良反应（腹泻、疲劳、神经疾病、脱水、皮疹、脱发）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 外周血 T淋巴细胞水平的比较

治疗前后，两组患者血清CD3+、CD4+和CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清CD3+、CD4+和CD8+水平均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者外周血 T淋巴细胞水平的比较（%，± s）

表1 两组患者外周血 T淋巴细胞水平的比较（%，± s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

指标C D 3+C D 4+C D 8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后6 0.5±6.5 6 3.8±7.3*2 7.4±3.5 3 7.9±4.3*2 2.5±5.4 2 5.4±5.7*6 0.2±6.8 6 3.4±7.5*2 7.7±3.2 3 8.4±4.8*2 2.1±5.7 2 5.1±6.0*时间对照组（n=4 5）观察组（n=4 6）

2.2 临床疗效的比较

观察组患者DCR为56.5%（26/46），与对照组患者的51.1%（23/45）比较，差异无统计学意义（χ2=0.268，P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者的临床疗效[ n（%）]

2.3 生存情况的比较

对照组患者肿瘤进展时间为（7.9±0.9）个月（95% CI：5.7 ～10.8个月），生存时间为（12.8±1.2）个月（95% CI：10.8～14.7个月）；观察组患者肿瘤进展时间为（8.2±1.0）个月（95% CI：5.4～11.0个月），生存时间为（13.1±1.4）个月（95% CI：11.0～15.1个月）。两组患者肿瘤进展时间和生存时间比较，差异均无统计学意义（t=1.503、1.096，P＞0.05）。

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、疲劳、脱发的发生率均高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 两组患者不良反应发生情况的比较

3 讨论

胃癌是全球恶性肿瘤患者病死的主要原因之一，低分化胃癌是其临床病理分型的一种，可通过血行、淋巴及直接浸润腹腔的方式转移扩散，因此，胃与胃交界腺癌的治疗较为困难，增加了临床治疗难度。早中期低分化胃癌主要采用手术治疗，早期治愈率高达90%，中期也可达到70%[6]。但是手术适应证要求严格，术前需要对胃癌患者进行一系列身体状况检查，高龄胃癌患者多合并高血压、高血脂、糖尿病等基础疾病，自身体质差，难以耐受手术。多数高龄患者确诊时已发展至晚期，“黑便、贫血、消瘦、呕血、饱胀不适”症状明显，肿瘤细胞已经转移，手术切除治疗的意义不大，临床多主张采用保守治疗。

近年来，抗肿瘤药物逐渐受到社会大众的广泛关注，如紫杉醇、奥沙利铂、伊立替康、多西他赛等，为低分化胃癌的化疗提供了更多的选择。多西他赛是M期周期特异性药物，作用与紫杉醇相同，能够促进小管聚合成稳定的微管并抑制其聚解，破坏微管网状结构并减少小管数量，起到抑制肿瘤细胞生长及增殖的作用[7]。体外研究发现，与紫杉醇相比，多西他赛抗菌谱更为广泛，对多种实验小鼠及肿瘤细胞株均具有细胞毒性作用[7]。研究发现，联合化疗方案的临床疗效明显优于单一用药，其中紫杉类或类似物与5‐氟尿嘧啶（5‐fluo‐rouracil，5‐FU）联合可增加抗肿瘤活性，联合铂类药物具有抗肿瘤协同作用[9]。本研究中，对照组在多西他赛基础上联合奥沙利铂化疗，奥沙利铂是一种第3代铂类抗肿瘤药，与其他铂类药作用相同，以肿瘤细胞DNA为靶作用部位，可使铂原子与DNA形成交叉联结，拮抗其复制和转录，起到杀灭肿瘤细胞的作用。观察组在对照组基础上联合替吉奥化疗，成分中替加氟是5‐FU的前体药物，给药后能在体内转化为5‐FU；另一成分吉美嘧啶可长期抑制替加氟二氢嘧啶脱氢酶作用下释放的5‐FU分解代谢，延长5‐FU在血液、肿瘤组织中的有效浓度，效果与5‐FU持续静脉输注相似。本研究结果显示，治疗后，两组患者DCR、肿瘤进展时间、生存时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明以多西他赛为主的二药及三药疗法对低分化胃癌均有疗效，联合替吉奥并未大幅提高疗效、延长生存时间，考虑与剂量选择和不良反应有关。免疫功能方面，与治疗前相比，治疗后两组患者CD3+、CD4+和CD8+水平均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），组间比较差异不明显，这可能是因为以多西他赛为主的二药及三药疗法在改善患者免疫功能中也具有同等效果。但这一结果与闫旭[10]研究结论截然相反，值得注意的是，其研究中并未结合患者年龄、身体特点进行综合分析。此外，观察组中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、疲劳、脱发发生率均高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），与多数学者认为的替吉奥可增加化疗的整体不良反应相一致，表明以多西他赛为主的二药疗法不良反应更低，用于年老体弱、骨髓耐受较差的患者更为适合[11‐12]。一项Ⅲ期临床研究结果显示，以多西他赛为主的三药疗法在晚期胃癌的一线治疗中作用更加明显，可增强临床疗效延长生存时间，但多数患者用药后表现出严重的不良反应，特别是3～4级中性粒细胞下降发生率高达82%，对于年老患者而言得不偿失，不值得提倡[13]。考虑到高龄患者的年龄及身体特点，在保证生命安全的前提下，应尽量减少化疗毒性药物的使用。此外，为进一步改善高龄低分化胃癌患者康复效果，医护人员要指导其养成科学健康的生活方式，配合完成戒烟戒酒，积极治疗慢性疾病及补充营养等，通过提升身体综合素质以修复机体天然屏障，增强免疫功能，从而阻止化学致癌物质在体内的合成。综上所述，多西他赛为主的二药、三药治疗高龄低分化胃癌患者的临床效果相当，但三药治疗不良反应较重，考虑到高龄患者的身体条件，采用以多西他赛为主的二药治疗更为合适。