TACE联合125I粒子植入治疗原发性肝癌合并肝外转移的疗效分析*

朱 超,刘会春,胡小四,庞 青,周 磊,陈石磊

蚌埠医学院第一附属医院肝胆外科，安徽蚌埠 233000

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤，我国最新统计数据表明，原发性肝癌的5年相对生存率较低，仅为12.1%，男性患者较女性多见，男女比例约为3.5∶1[1]。随着治疗手段及水平的不断提升，原发性肝癌患者的生存效益得到了明显改善，但部分患者合并肝外转移导致其预后较差。原发性肝癌合并肝外转移一般呈多发且患者处于肝癌晚期，手术治疗不能有效控制肿瘤的进展，化疗效果亦不佳，所以需要使用其他的治疗方式。对于不能使用手术切除治疗的中晚期肝癌患者，经动脉化疗栓塞术(TACE)是主要的治疗方式之一[2]。125I粒子植入治疗恶性肿瘤已有100多年历史，125I粒子近距离照射肿瘤的疗效显著，近年来已成为一种新的微创治疗方式[3]。笔者回顾性分析了2011年11月至2018年5月在本院行TACE联合125I粒子植入治疗原发性肝癌合并肝外转移的患者39例，旨在评价其安全性、有效性并分析影响患者预后的因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2011年11月至2018年5月本院采用TACE联合125I粒子植入治疗的原发性肝癌合并肝外转移的39例患者纳入研究。纳入标准：(1)临床诊断为原发性肝癌合并肝外转移[根据病史、血清甲胎蛋白(AFP)水平，超声、CT、MRI、PET-CT等]；(2)凝血功能基本正常(PT≤17.0 s)，无出血倾向；(3)无严重肝肾功能不全。排除标准：(1)近期有消化道出血；(2)穿刺路径上有较大支气管、大血管；(3)大量腹水。男32例，女7例；年龄41～78岁，平均(57.4±10.5)岁；肝外单发转移灶36例(19例肺转移、9例骨转移、4例腹膜后转移、3例肾上腺转移、1例胸壁转移)，肝外多发转移灶3例(2例肺转移伴颈部转移、1例骨转移伴腹膜后转移)；AFP≥400 ng/mL 16例，AFP<400 ng/mL 23例；肝功能Child-Pugh A级28例，B级11例；转移灶≥5 cm 15例，<5 cm的24例。39例患者均顺利完成TACE及CT引导下125I粒子植入。TACE次数：1～16次，平均4.0次；125I粒子植入次数：1～5次，平均1.4次；125I粒子植入总数：5～215粒，平均45.6粒。

1.2仪器 (1)GE公司数字减影血管造影(DSA)机，(2)18G穿刺针，(3)125I粒子，放射活度为0.5～0.8 mci/粒,半衰期为59.43 d，(4)高压注射器，(5)西门子32排CT机。

1.3方法 TACE：常规消毒、铺巾，采用Seldinger技术穿刺股动脉，在DSA透视下将5F造影导管送至腹腔干，明确肿瘤供血动脉，且无肝动静脉瘘后进行灌注化疗及栓塞。经导管缓慢推注4 mg雷替曲塞，在10～20 mL碘化油中混合30 mg多柔比星缓慢推注后对肿瘤供血动脉进行栓塞。125I粒子植入：根据CT、MRI对转移瘤大小和形态的测量，采用放射性粒子植入系统(TPS)制订术前计划和剂量，获得穿刺位置和粒子数。CT扫描确定第一穿刺点，以18G套管针穿刺肿瘤，两针间距1～1.5 cm，经两穿刺针分别植入放射性125I粒子。植入成功后，再次进行CT扫描，观察粒子植入情况，判断是否需要进行补植。术后给予止血、止痛、吸氧、监测血压。

1.4评价标准[4]在125I粒子植入术后1月余行影像学检查。(1)完全缓解(CR)：治疗后影像学未发现肿瘤低密度灶；(2)部分缓解(PR)：治疗后影像学提示肿瘤体积缩小>50%；(3)病灶稳定(SD)：治疗后影像学提示肿瘤无任何改变；(4)进展(PD)：治疗后影像学提示肿瘤体积增大>25%。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.5统计学处理 采用SPSS25.0软件进行统计分析。采用K-M生存曲线及单因素、多因素Cox模型进行预后分析，检验标准(α)为0.05。

2 结 果

2.1疗效 CR、PR、SD、PD分别为8、20、5、6例，总有效率为71.7%(28/39)。中位生存时间为19.0个月，3、6、12、24个月的累计生存率分别为97.4%、84.6%、61.5%、38.5%，见图1。

图1 生存曲线

2.2不良反应 TACE术后，25.6%(10/39)的患者出现疼痛，20.5%(8/39)的患者出现恶心呕吐，15.4%(6/39)的患者出现发热；125I粒子植入术后有33.3%(13/39)的患者出现疼痛，12.8%(5/39)的患者出现发热，2.6%(1/39)的患者出现咳血痰；予以对症处理后均好转；无围术期死亡病例，无气胸、肝脓肿、腹腔大出血等术后严重并发症。

2.3预后因素分析 共纳入性别、年龄、AFP等6个因素，单因素分析显示：AFP≥400 ng/mL和Child-Pugh分级B级是影响患者生存时间的因素，见表1。对上述两个因素进行Cox多因素回归模型分析：AFP≥400 ng/mL和Child-Pugh分级B级是影响患者预后的独立危险因素，HR分别为3.181(95%CI：1.335～7.581，P=0.009)、3.575(95%CI：1.358～9.408，P=0.010)。

表1 影响患者预后的单因素分析

3 讨 论

对于不可采用切除术治疗的原发性肝癌患者，TACE常作为姑息性治疗方案之一。TACE是将导管插入原发性肝癌的主要供血动脉中，注入特定的化疗药物及碘化油乳剂，化疗药物起拮抗作用，其浓度在肿瘤部位增高，可直接杀死癌细胞，造成肿瘤坏死，降低肿瘤生长速度。碘化油与化疗药物混合除了可以栓塞动脉，阻断肿瘤血供外，也可使化疗药物缓慢释放，诱导肿瘤细胞凋亡。125I粒子植入是一种微创靶向治疗技术。HE等[5]采用125I粒子治疗原发性肝癌的肝外淋巴结转移灶，12个月和24个月累计生存率分别为64.3%、43.4%，与本研究结果相似。李科等[6]采用TACE联合洛铂治疗晚期肝癌肺转移，总有效率20.45%，明显低于本研究(71.7%)。BERGER等[7]研究表明仅接受索拉非尼治疗的肝癌合并肝外转移的患者，中位生存时间为7.4个月，同样明显低于本研究(19.0个月)。125I释放的γ射线主要作用于肿瘤细胞中的乏氧细胞，诱发不同细胞周期中的乏氧细胞DNA双螺旋断裂，导致其永久损伤，不可修复[8]。125I近距离照射具有局部剂量高，放射强度小，有效距离短等优势；与外照射相比，肿瘤靶区具有较高放射剂量，能有效减少肿瘤再增殖的风险；放射剂量会随距离放射源距离的增加而迅速下降，可以有效保护周围组织脏器，减少并发症[9]。因125I释放低能量射线，为减少对陪护及医务人员的辐射损伤，陪护人员应尽量与患者保持1 m以上的距离；医务人员近距离操作时应在粒子植入部位覆盖含铅橡胶布或穿铅衣。TACE及125I粒子植入术后，部分患者出现疼痛、发热等不适症状，经对症处理后均好转。无术后严重并发症及围术期死亡病例，说明此治疗手段是安全可行的。

本研究发现术前AFP≥400 ng/mL和Child-Pugh分级B级是影响患者生存时间的独立危险因素，肿瘤大小不影响患者生存时间。中国原发性肝癌诊治指南支持血清AFP作为原发性肝癌的早期筛查手段[10]。AFP水平是原发性肝癌的重要预后因素[11]，Child-Pugh分级影响原发性肝癌伴骨转移患者的预后[12]，与本研究结果一致；肿瘤大小也影响肝癌伴骨转移患者的预后[12]，与本研究结果不一致。本研究病例数较少，研究设计为回顾性研究，无对照组，因此结果可能存在一定的偏移，需扩大样本量并行多中心随机对照研究。

总之，TACE联合125I粒子植入治疗原发性肝癌合并肝外转移安全、有效，具有疗效显著，创伤小，患者生存率高等优点，值得临床推广应用。