阿替普酶溶栓治疗内听动脉闭塞综合征疗效观察

郑书芳 贾艳露 刘高红 张赛赛 许梦雅△

1)新密市中医院，河南 新密 452370 2)郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450003

内听动脉闭塞综合征又称迷路卒中，指由于椎基底动脉发出的内听动脉痉挛、缺血或闭塞所致的各种临床症状。突发单耳听力急剧下降甚至耳聋常为首发症状，且多伴有眩晕、恶心呕吐较剧烈、眼球震颤和平衡障碍等症状[1-2]，病人极其痛苦。根据听力损失累及的频率和程度，本病一般符合全聋型突发性聋，常规方法多采取糖皮质激素和血液流变学治疗，但效果较差，治愈率只有14.29%，患者头晕症状恢复缓慢，而且经积极治疗后往往遗留严重的单耳听力下降甚至全聋后遗症。挽救听力、快速缓解症状是研究重点，传统治疗多采用降纤、抗凝、改善内耳微循环、营养神经药物应用[3]。在时间窗内阿替普酶对急性缺血性脑卒中进行静脉溶栓治疗是各国急性缺血性脑卒中诊疗指南中的重要推荐内容[4-5]。内听动脉闭塞综合征是缺血性脑卒中的一个亚型，而时间窗内静脉溶栓治疗报道很少，这可能因本病临床特征与突发性耳聋非常相似，除患者对症状的不重视造成延误，错过了溶栓时间窗外，很多患者会被分诊至五官科治疗，导致神经科医师接触不到相关患者，未能准确的早期识别，而五官科医师并不采取静脉溶栓治疗。新密市中医院自2016-01—2019-08应用阿替普酶静脉溶栓治疗内听动脉闭塞综合征患者8例，效果良好。

1 资料与方法

1．1研究对象选取2016-01—2019-08新密市中医院收治的20例缺血性迷路卒中患者，随机分为2组，溶栓组8例，对照组12例。女 7例，男13例；所有患者均急查头颅CT和头颅MRI排除颅内出血，查血常规了解血小板计数、凝血功能了解纤维蛋白原(FIB)、国际标准化比值(INR)水平。2组性别、年龄、听力异常情况、临床表现及既往病史等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1．2纳入和排除标准

1．2．1 纳入标准：① 急性起病，发病时间<4.5 h；②符合《突发性耳聋的诊断和治疗指南》相关标准；③突发性一侧听力丧失；④伴眩晕、耳鸣、恶心、呕吐、心悸、出汗等症状；⑤ 脑 CT、MRI 排除脑出血，但无梗死灶；⑥ 无意识障碍；⑦签署知情同意书。

1．2．2 排除标准：① 脑CT、MRI检查发现高密度病灶(出血)；②既往有颅内出血史、包括可疑蛛网膜下隙出血史、近3个月内颅脑手术或创伤史；③近3周内胃肠或泌尿系统出血史；④ 血小板计数<100×109个/L 或口服抗凝药物治疗；⑤ 收缩压≥180 mmHg(24 kPa)，或舒张压≥100 mmHg(13.3 kPa)；⑥其他原因引起的中枢性眩晕、听力下降或耳聋；⑦孕期和哺乳期妇女；⑧其他溶栓禁忌证。

1．3治疗方法2组均给予常规基础治疗，对照组加用巴曲酶治疗，溶栓组加用阿替普酶治疗。对照组排除用药禁忌：出血、近期手术、有出血可能、重度肝或肾功能障碍及对其过敏者。给药前参考血纤维蛋白原浓度FIB：200～400 mg/dL，首次给予10 BU，另二次为5 BU，静脉注射1 h，隔日一次，共3次；FIB：100～200 mg/dL，首次给予5 BU，另二次各为5 BU，静脉注射1 h，隔日一次，共3次；首次用药后纤维蛋白原<100 mg/dL，暂停应用，待复查纤维蛋白原恢复100 mg/dL可继续应用。

溶栓组：患者入院排除溶栓禁忌证[7]后，给予阿替普酶静脉溶栓治疗，阿替普酶总用量为患者体质量(kg)×0.9 mg(最大剂量不超过90 mg)，首先静脉推入总剂量的10%，剩余滴注，要求60 min内滴完。溶栓过程中密切关注患者心率、血压、指脉氧变化，24 h后给予阿司匹林肠溶片抗血小板聚集，血脂高者给予他汀类药物，配合改善耳听动脉循环之银杏叶制剂等治疗。

1．4观察指标和疗效评价标准[1](1)观察2组患者治疗前后听力下降、伴眩晕、恶心呕吐、耳鸣、眼震、平衡障碍、步伐不稳等临床症状改善情况，比较2组患者的临床疗效。疗效判定标准：(1)痊愈：受损频率听力恢复至正常，或达健耳水平，或达此次患病前水平；②显效：受损频率听力平均提高30 dB以上；③有效：受损频率听力平均提高15～30 dB；④无效：受损频率听力平均提高不足15 dB。⑤总有效=痊愈+有效。(2)分别于治疗前、溶栓后3 d、7 d检测听力(电测听)、DHI 量表评分、Berg量表评分、全血纤维蛋白原、血小板计数水平，记录不良反应发生情况。

2 结果

治疗后所有患者耳鸣、眩晕、眼震、恶心呕吐、听力下降、步伐不稳、平衡障碍等症状均有所好转，且均无明显不良反应。见表2。2组患者治疗后听力(电测听)、DHI评分、Berg评分均有显著改善，溶栓组上述指标优于对照组(P<0.05)，2组纤维蛋白原、血小板计数水平均较治疗前有显著改善。见表3、表4。

表2 2组临床疗效比较

表3 2组治疗前后听力(电测听)、DHI 评分、Berg评分比较Table 3 Comparison of hearing (electrical audiometry)，DHI score and Berg score before and after treatment in

表 4 2组全血纤维蛋白原、血小板计数比较

3 讨论

内听动脉闭塞综合征多由内听动脉痉挛、闭塞甚至血栓形成所致，又称迷路卒中。内听动脉起自基底动脉下段或小脑前下动脉，是供应内耳的唯一动脉，在解剖上因其与主干血管以呈直角分支、血管细、血流速度慢，易导致血栓形成或发生内耳微循环障碍[6]；其分支有前庭前动脉和耳蜗总动脉，前者主要供应前庭神经血液，后者主要提供耳蜗血供，血管闭塞后表现为突发性耳聋，伴眩晕、恶心、呕吐、平衡障碍等症状。内听动脉分支呈螺旋状进入耳蜗和前庭器官，这样的解剖结构特点，导致内耳血流速度的缓慢，极易使内耳发生微循环障碍[7]，且因其分支均为终末支，缺乏侧支血管网的供应，对缺血十分敏感，血流阻断仅15 s就可以消除听神经的兴奋性，血管闭塞后得不到有效代偿，故听力丧失严重，治疗效果较差。有学者报道内听动脉闭塞综合征多发生于中老年人，多伴基础疾病，如高血压、高脂血症、糖尿病等[8-9]，本研究显示，2组患者均伴有高血压、冠心病、糖尿病和短暂性脑缺血发作，与上述研究结果相符。可能与高血压、糖尿病通过不同的机制引起脂质代谢紊乱，进而导致或加重动脉粥样硬化，从而增加迷路卒中的发病机会有关[9]。

对于迷路卒中的治疗，突发性耳聋诊断和治疗指南(2015)建议给予血液稀释、改善血液流动度以及降低黏稠度/纤维蛋白原药物应用；国内一些研究表明在改善脑循环的基础上联合使用抗血小板聚集、清除脑自由基药物治疗迷路卒中能达到满意的效果[5，10]。一些相关研究表明巴曲酶治疗迷路卒中效果明显，指出巴曲酶通过抑制血栓形成、溶解血栓，可显著改善患者临床症状[11]。郭岩等[12]报道阿替普酶可通过特异性激活纤溶酶原，与赖氨酸残基、纤维蛋白结合，从而降解纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ等，产生强大的溶栓效果，恢复脑组织血流灌注，使部分神经元的活性恢复。中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)和急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明均指出超早期内(<4.5 h)给予重组组织型纤溶酶原激活剂(阿替普酶，rt-PA)静脉溶栓仍是急性缺血性卒中最有效的药物治疗，可显著改善预后，但目前我国急性缺血性卒中患者使用rt-PA溶栓治疗仅1.6%[13]，越来越多的研究表明阿替普酶时间窗内静脉溶栓可显著降低急性缺血性脑卒中患者的致残率及病死率，改善预后[14-17]，但关于内听动脉闭塞综合征溶栓治疗报道很少。本研究表明，使用巴曲酶总有效率为66.67%，阿替普酶溶栓治疗总有效率为75.0%，表明两种药物均有治疗效果，与前述研究结果相符；而阿替普酶溶栓治疗总有效率高于巴曲酶组(P<0.05)；治疗1周后，2组内对比，治疗前后的电测听、DHI评分、Berg评分、纤维蛋白原、血小板计数水平等数值均较治疗前明显改善(P<0.05)；组间对照，2组治疗前数据无显著差异，治疗后差异显著；提示阿替普酶溶栓治疗迷路卒中效果优于巴曲酶。2组治疗过程中均未出现不良反应。

本研究样本范围较小，建议在今后加入大规模、随机性对照性研究，以增强研究结论的可靠性。样本量少，观察研究时间较短，其结论尚需进一步深入探讨。巴曲酶和阿替普酶治疗迷路卒中均有效，阿替普酶时间窗内溶栓治疗临床效果显著，不良反应少。