恩他卡朋双多巴联合B族维生素治疗中晚期帕金森病临床分析

魏 明 杨 秀 佟 强 欧 洲

南京医科大学附属淮安第一医院，江苏 淮安 223300

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是好发于中老年人群的常见的神经系统变性疾病，其临床症状包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势步态异常等运动症状和嗅觉减退、睡眠和感觉障碍、植物神经功能受损等非运动症状，在60岁以上人群发病率已超过1%，严重影响患者的生活质量[1-3]。PD最显著的病理特征为中脑黑质区域多巴胺能神经元的选择性丢失和残存神经元胞质内路易小体的出现[4]，其可能的发病机制包括氧化应激、线粒体功能缺陷、炎症反应、自噬障碍、泛素-蛋白酶体功能异常等[5-11]。由于其确切的发病机制尚未明确，迄今尚无有效的治疗方法，目前仍以多巴胺替代治疗为主，其中左旋多巴(levodopa，LD)是治疗PD功能失代偿期最有效的药物。但随着疾病的进展，LD疗效会逐渐减退，而美多芭作为临床常用的多巴制剂，其长期服用也会导致症状波动、异动症等运动并发症的出现，降低治疗效果。研究表明美多芭在有效改善PD患者运动症状的同时，也会间接促进血浆中同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)的合成，引起PD患者血浆Hcy水平进行性增高，以及维生素B12和叶酸水平进一步下降[12-16]，继而导致植物神经功能损害、肢体无力等并发症。恩他卡朋作为一种外周儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其可增加LD的生物利用度，增强美多芭的疗效[17]，临床上常联合使用恩他卡朋来优化美多芭的疗效。但近年来研究发现，恩他卡朋不仅可增加LD的生物利用度，还可减少外周Hcy的生成，部分拮抗长期使用美多芭所造成的高Hcy血症[18]，从而为临床上LD与恩他卡朋的联合用药提供更多的理论依据。恩他卡朋双多巴(达灵复)是近年来推出的LD和恩他卡朋的复合制剂，可有效减少LD在脑外周的代谢，增加通过血脑屏障的LD含量，使LD获得更加稳定的血药浓度。本研究通过评估治疗前后LD血药浓度、UPDRS Ⅲ评分、Hoehn-Yahr分级、匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)、生活质量量表(PDQ-39)、血浆Hcy水平、维生素B12水平、叶酸水平等指标变化情况，探究达灵复和B族维生素联合用药对中晚期(H-Y分级≥3级)PD患者的临床疗效。

1 对象与方法

1．1对象选择2018-01-2019-04就诊于南京医科大学附属淮安一院神经内科门诊的原发性中晚期(H-Y≥3级)PD患者80例，随机分为美多芭组、美多芭+B族维生素组、达灵复组、达灵复+B族维生素组。美多芭组男10例，女10例，年龄(67.50±8.06)岁；美多芭+B族维生素组男9例，女11例，年龄(66.55±7.19)岁；达灵复组男8例，女12例，年龄(66.90±6.18)岁；达灵复+B族维生素组男11例，女9例，年龄(66.45±6.86)岁。4组年龄、性别等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。入组标准：均符合英国脑库制定的PD临床诊断标准，年龄50～80岁，H-Y≥3级的原发性PD患者，既往未服用过B族维生素、恩他卡朋。排除标准：帕金森综合征，帕金森叠加综合征，可能影响血浆Hcy、维生素B12、叶酸水平的疾病，如严重的心脑血管疾病、肝肾功能不全、胃肠手术史等。本研究通过了南京医科大学附属淮安一院伦理委员会的批准，患者均签署知情同意书。

1．2方法

1．2．1 血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平测定：4组PD患者均于入组次日清晨和6个月后空腹抽取肘静脉血3 mL进行血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平测定，并采用高效液相色谱法测定治疗前后血浆Hcy水平，放免法测定治疗前后血浆叶酸、维生素B12水平，均由本院检验中心完成。

1．2．2 LD血药浓度监测：4组PD患者在入组次日和治疗6个月于服用药物2 h后抽取肘静脉血3 mL，然后采用高效液相色谱法测定LD血药浓度。

1．2．3 治疗方法：美多芭组给予口服美多芭(LD总量为0.4～0.6 g/d)，美多芭+B族维生素组分别给予口服美多芭(LD总量为0.4～0.6 g/d)、维生素B1片30 mg/d、甲钴胺片1 500 μg/d和维生素B6片30 mg/d，达灵复组口服达灵复(LD总量为0.4～0.6 g/d)，达灵复+B族维生素组分别给予口服达灵复(LD总量为0.4～0.6 g/d)、维生素B1片30 mg/d、甲钴胺片1 500 μg/d和维生素B6片30 mg/d，各组均给予LD总量相匹配的治疗剂量，并连续治疗6个月。

1．2．4 UPDRS Ⅲ评分及H-Y分级：由神经内科专业医师担任评估者，通过UPDRS量表形式评估治疗前后疾病严重程度，量表分值越高，症状越严重。此外，评估者还根据临床症状进行治疗前后H-Y分级评定。

1．2．5 匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)、生活质量量表(PDQ-39)评定：分别采用PSQI、PDQ-39评估治疗前后患者总体睡眠情况和生活质量情况。在量表测评前需与患者及亲属详细沟通说明测评的方法和目的，以获得积极配合。

2 结果

2．1各组血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平比较各组PD患者治疗前血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，美多芭治疗组血浆Hcy水平显著增加(P<0.05)，维生素B12水平明显下降(P<0.05)，而叶酸水平无明显变化(P>0.05)；美多芭+B族维生素治疗组Hcy水平稍下降(P>0.05)，叶酸、维生素B12水平显著增高(P<0.05)；达灵复治疗组Hcy水平明显下降(P<0.05)，叶酸、维生素B12水平无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)；达灵复+B族维生素组治疗后血浆Hcy水平明显下降(P<0.05)，叶酸、维生素B12水平显著增高(P<0.05)。此外，与美多芭+B族维生素治疗组相比，达灵复+B族维生素组治疗后血浆中Hcy水平显著下降，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组治疗前后血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平比较

2．2各组LD血药浓度比较各组治疗前LD血药浓度差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，达灵复组、达灵复+B族维生素组治疗后均能提高LD血药浓度，差异有统计学意义(P<0.05)，而美多芭组、美多芭+B族维生素组治疗后对LD血药浓度无明显影响(P>0.05)。与美多芭+B族维生素治疗组相比，达灵复组、达灵复+B族维生素组治疗后均能提高LD血药浓度，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 各组治疗前后LD血药浓度比较

2．3UPDRSⅢ评分及H-Y分级各组治疗前UPDRS Ⅲ评分及H-Y分级差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，达灵复+B族维生素组治疗后能显著降低UPDRS Ⅲ评分，差异有统计学意义(P<0.05)，但H-Y分级治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)，其余3组治疗后UPDRS Ⅲ评分、H-Y分级无明显变化(P>0.05)。此外，与美多芭+B族维生素治疗组相比，其余3组治疗后UPDRS Ⅲ评分、H-Y分级无明显差异(P>0.05)。见表3。

表3 各组治疗前后UPDRS Ⅲ评分及H-Y分级比较 (分，

2．4各组PSQI、PDQ-39评分比较各组治疗前PSQI、PDQ-39评分差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，各组治疗后PSQI、PDQ-39评分均显著降低(P<0.05)。与美多芭+B族维生素治疗组相比，其余3组治疗后PSQI、PDQ-39评分无明显差异(P>0.05)。见表4。

表4 各组治疗前后PSQI及PDQ-39评分比较 (分，

3 讨论

PD是临床上最常见的神经退行性运动障碍疾病，其主要病理改变为中脑黑质区域多巴胺能神经元的进行性丢失，继而引起脑内多巴胺水平降低。由于外周血中的多巴胺无法直接通过血脑屏障进入脑内，因此，PD目前最有效的治疗方法就是补充LD[95]。LD进入体内后，主要经过两条途径进行代谢：一是由多巴脱羧酶将LD转化为多巴胺，二是由COMT将LD转化为3-氧位-甲基多巴(3-OMD)[20-22]。当联合使用多巴脱羧酶抑制剂，如卡比多巴或者苄丝肼，则会抑制经多巴脱羧酶途径，使得经COMT成为LD的主要代谢途径[23-25]。

美多芭是目前临床应用最广泛的多巴制剂，主要成分为LD与苄丝肼，其可通过抑制多巴脱羧酶活性降低LD在外周的降解，使更多的LD进入脑内转化为多巴胺。近期有研究表明美多芭联合恩他卡朋能显著增加中晚期PD患者血浆中的LD血药浓度，进而改善患者临床症状[26-27]。达灵复作为近来来批准上市治疗PD的复方制剂，主要成分为LD、卡比多巴和恩他卡朋，其在外周既可通过多巴脱羧酶途径也可通过COMT途径抑制LD的代谢，进一步增加进入脑内LD的总量。本研究发现，与美多芭+B族维生素治疗组相比，达灵复+B族维生素组能显著提高LD血药浓度，推测原因可能为达灵复通过其有效成分恩他卡朋进一步抑制了LD在外周的代谢，增加了LD的生物利用度，使得进入脑内转化为多巴胺的LD量增加，最终提高了抗帕金森疗效。

近年来，Hcy在神经变性疾病中的作用受到越来越多的关注。有报道显示PD患者血浆中Hcy水平较健康人群增高，究其原因，一方面可能与PD的自然病程有关，研究显示处于PD病程早期的部分患者其外周血中的Hcy即明显增加，而维生素B12的水平却显著下降[28]；另一方面可能与PD患者使用LD制剂有关，如BOHNEN等[11]的研究发现长期服用LD制剂可以造成PD患者血浆Hcy水平升高，叶酸和维生素B12水平降低。研究表明恩他卡朋不但可以提高LD的生物利用度，还可以降低LD所致的高Hcy血症。同时补充B组维生素可以显著降低PD患者的血浆Hcy水平[21]。本研究发现，与美多芭+B族维生素组相比，达灵复+B族维生素组不仅可提高LD血药浓度，还可降低血浆Hcy水平，提示达灵复联合B族维生素在改善LD生物利用度、降低中晚期PD患者血浆Hcy水平等层面较美多芭具有一定的优势。

联合使用达灵复和B族维生素能提高中晚期PD患者血浆中的LD血药浓度，降低血浆中Hcy水平，部分改善患者临床症状和生活质量。本研究样本量较小，研究结果仍有待多中心、大样本研究以进一步明确。