加味寿胎丸联合低分子量肝素钠对血栓前状态致复发性流产患者的影响※

许春月 王振燕 杨春霞

(河北燕达医院生殖医学科，河北 三河 065201)

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指女性与同一性伴侣连续发生2次及2次以上的自然流产。RSA发病率约为1%～5%[1]，并有逐年上升的趋势，其病因复杂，目前已知的病因主要包括胚胎染色体异常、母体子宫解剖异常、免疫功能异常、内分泌异常、血栓前状态(prethromboticstate，PTS)等。妊娠期女性血液呈生理性高凝状态，凝血因子活性增加，同时纤维蛋白原(FIB)显著增加，而异常的血液高凝则增加妊娠期并发症的风险。近年来研究显示，RSA孕妇胎盘底蜕膜、胎盘绒毛及脐带血管内血栓形成使胎盘灌注不良[2]，且越来越多的研究表明血栓性缺血与RSA的发生具有很强的相关性[3]。孕妇血液持续性的异常高凝状态，即PTS被认为是导致RSA的重要原因之一。目前，抗凝和抗血栓是治疗PTS致RSA患者的核心方法，低分子量肝素钠为首选治疗药物，这也是目前公认的最有效的治疗手段，经抗凝和抗血栓治疗后部分患者可获得正常妊娠。寿胎丸是中医治疗RSA的专方，临床保胎成功率高。2018-01—2019-08，我们采用加味寿胎丸联合低分子量肝素钠治疗PTS致RSA 36例，并与低分子量肝素钠治疗36例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部72例均为河北燕达医院生殖医学科门诊PTS致RSA患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组36例，年龄22～39岁，平均(30.0±4.1)岁；病程1～9年，平均(3.0±2.0)年；体质量指数(BMI)19.8～32.6，平均24.95±3.89；流产次数2～4次，平均(2.69±0.75)次；怀孕天数42～54 d，平均(48.5±3.7) d。对照组36例，年龄22～36岁，平均(28.9±4.3)岁；病程1～10年，平均(3.0±2.2)年；BMI 20.18～35.7，平均25.31±4.60；流产次数2～5次，平均(2.81±0.86)次；怀孕天数40～54 d，平均(49.1±4.1) d。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《妇产科学》[4]确诊。中医诊断参照《中医妇科学》[5]确诊为滑胎，辨证为肾虚血瘀证。

1.2.2 纳入标准 ①符合中、西医诊断标准，中医辨证为肾虚血瘀证；②本次确认妊娠且孕周在8周内，B超提示宫内妊娠且子宫大小、孕囊与停经周数相符；③以下实验室指标至少1项异常者：D-二聚体(D-D)>0.5 μg/mL，纤维蛋白原降解产物(FDP)>5.0 μg/mL，FIB>4.0 g/L；④近3个月内未进行相关药物治疗。本研究经河北燕达医院医学伦理委员会审批通过，患者均签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①夫妇一方或双方染色体异常者；②生殖器官解剖结构异常及相关病变(子宫黏膜下肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜息肉、宫腔粘连等)者；③合并内分泌疾病(甲状腺功能异常、糖尿病)者；④患有严重感染、血栓性疾病、肾脏病等全身性疾病者；⑤近3个月服用抗凝、促纤溶及激素类药物者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 低分子量肝素钠注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字H20030429)5 000 IU皮下注射，每日1次。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用加味寿胎丸治疗。药物组成：桑寄生10 g，续断10 g，菟丝子30 g，阿胶10 g，丹参10 g，牛膝6 g，川芎6 g。日1剂，水煎2次共取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均治疗4周。

1.4 观察指标 观察2组凝血相关实验室指标D-D、FDP、FIB变化情况，以及孕12周胚胎存活率。抽取静脉血5 mL放入枸橼酸钠抗凝管，抽血后1 h内采用法国生物梅里埃公司生产的IDAS特种蛋白分析仪及配套试剂，采用免疫荧光法检测D-D、FDP及FIB水平。孕12周时，经腹部B超观察，胚胎大小与孕周相符，有胎芽及胎心搏动，判断为胚胎存活。

2 结 果

2.1 2组治疗前后D-D、FDP、FIB水平比较 见表1。

表1 2组治疗前后D-D、FDP、FIB水平比较

由表1可见，治疗后2组D-D、FDP、FIB水平均低于本组治疗前(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.2 2组孕12周胚胎存活率比较 见表2。

表2 2组孕12周胚胎存活率比较 例

由表2可见，治疗组孕12周胚胎存活率高于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

PTS是一种机体获得性或遗传性凝血功能异常，病理改变为患者止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍，导致血液呈持续性高凝状态，易于形成血栓。妊娠期血液异常的高凝状态可使母胎纽带—子宫胎盘部位纤维蛋白沉积，导致胎盘血流状态改变，胎盘局部微血栓形成甚至引起胎盘梗死，子宫—胎盘循环血流灌注不良，胚胎组织持续缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良，引起胎儿宫内生长受限和RSA等[6-10]。

抗凝治疗为PTS致RSA患者的核心治疗措施，低分子量肝素钠为首选治疗药物[11]。低分子量肝素钠是一类高效的抗凝剂，通过与抗凝血酶Ⅲ结合抑制凝血因子Xa活性，从而快速抑制血栓形成。在生殖领域，低分子量肝素钠对PTS致RSA患者的治疗效果已得到证实，可改善血液高凝状态，降低孕妇的血液黏度，从而改善母胎血液循环。研究表明，低分子量肝素钠可影响滋养细胞的侵袭迁移能力并减少细胞凋亡，增强子宫内膜血管生成，抑制抗体的生成，抑制补体的激活和补体介导的异常免疫反应，调节母胎免疫系统[12-13]，并且指出低分子量肝素钠不通过胎盘，用药安全性较高[14]。

RSA属中医学“滑胎”范畴，具有反复发作、胚胎应期而下的特点，是妇科临床疑难病症之一。《女科经纶》曰：“女之肾脏系于胎，是母之真气，子所系也。”中医学认为，肾乃先天之本，主封藏、生长发育，其生理功能贯穿整个孕育过程。肾气健旺为孕育胚胎的基础。“血凝而不流，血瘀而不行”，滑胎的病因病机是肾虚血瘀，以致冲任虚衰，胎失所养，胎结不实，而致堕胎小产反复发作；屡次流产，冲任受损，血液停滞，瘀血留内，新血不生，冲任受伤，肾阴精血化生乏源加重肾虚，胎元失养而不固，屡孕屡堕。说明滑胎血瘀证与RSA的PTS病理机制相吻合。

中医学认为，瘀血既是RSA的PTS致病因素，又是病理产物。在治疗时应补肾活血，补肾以安胎元，瘀祛而不伤胎。补肾可以调节肾的阴阳平衡，同时肾气又可推动气血运行。张锡纯认为“若但补助妊妇，使其气血壮旺固摄，以为母强自能荫子，此又非熟筹完全也”。张锡纯认为，本病的治法“诚以保胎所用之药，当注重于胎，以变化胎之性情气质，使之善吸其母之气化以自养，自无流产之虞”，并创制了“寿胎丸”，认为“此乃于最易流产者屡次用之皆效”。加味寿胎丸由寿胎丸加丹参、牛膝、川芎而成。方中菟丝子补肾益精，味甘性平，温而不燥，滋而不腻，益阴而固阳，壮胎元以安胎，张锡纯称之为“最善治流产之药”；桑寄生、续断补肾强筋骨，使胎气强壮；阿胶滋阴养血；丹参、川牛膝、川芎活血祛瘀生新，同时川牛膝引诸药下行入胞宫。诸药合用，共奏补肾、活血、安胎之功。现代药理学研究表明，复方寿胎丸可有效改善RSA患者子宫、胎盘的血液循环，促进胎盘绒毛发育，改善微循环，调节组织代谢，降低子宫紧张度，抑制子宫平滑肌收缩活动，增强垂体、卵巢促黄体功能和雌、孕激素样活性，调节母胎免疫系统等以发挥保胎功效[15-17]；桑寄生能够通过阻断丙二醛生成，产生抑制血小板黏附和聚集的效用[18]；丹参可改善血液黏度，抗血小板聚集，降低D-D浓度，调节内外凝血-纤溶系统[19]；牛膝水提取粗多糖可降低FIB值，具有显著的抗凝血活性[20]；川芎提取物可延长活化部分凝血酶原时间(APTT)[21]，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素A2生成，起到抗血小板聚集及抗血栓栓塞的作用[22-23]。

张锡纯认为“凡受妊之妇，于两月之后徐服(寿胎丸)一料，必无流产之弊”。母体肾精、肾气充盛，母胎维系通路正常，胎有所倚，所以胎气强壮得以存活。寿胎丸使胚胎“善吸母之气化以自养”的作用，是指促进胎儿吸取母体的精微之气，得以充养自身。从现代医学来看，RSA患者普遍存在胎盘“浅着床”，寿胎丸针对胎盘与子宫内膜和子宫肌层建立动静脉吻合时发挥作用，防止胎盘血液循环障碍，这恰巧符合了胎盘的生理功能，且寿胎丸的服用时间和胎盘形成的时间恰为一致，因此认为寿胎丸在胎盘的形成过程中发挥作用，有利于母胎血液供应和物质交换[24]。综上所述，考虑寿胎丸有可能通过改善母胎血液循环达到治疗RSA的目的。

目前，国内外没有明确PTS的诊断标准，因此筛选PTS患者有一定的难度。纤溶与凝血系统的动态平衡是保证凝血功能稳态、血流通畅的重要条件，纤溶与凝血系统失衡会导致血栓及溶血性疾病的发生。大量研究显示，D-D、FDP及FIB的升高反映了纤溶系统活跃，提示血液继发性纤溶亢进，呈现高凝状态[25-26]。研究表明，RSA患者D-D、FDP、FIB含量较正常妊娠妇女显著增高，因此认为D-D、FDP、FIB可作为高凝状态判断指标，可用来预测RSA患者PTS[27-29]。本研究结果表明，治疗后治疗组D-D、FDP、FIB水平均低于对照组(P<0.05)；治疗组胚胎存活率(孕12周)高于对照组(P<0.05)。说明中医通过辨病辨证相结合辅以补肾活血方药加味寿胎丸联合西药低分子量肝素钠可增强抗凝、抗栓效果，显著改善RSA患者的PTS，有效改善母胎血液循环，提高保胎成功率，为临床治疗RSA提供了新的思路，值得临床推广。