补中固本益胃方对中晚期结肠癌根治术后化疗患者疗效及免疫平衡、血清鱼精蛋白1的影响※

王丹丹 张 科

(河北省唐山市中医医院普外科，河北 唐山 063000)

结肠癌是临床上较为常见的胃肠道恶性肿瘤，在全世界范围内发病率占恶性肿瘤的第3位，在我国占第4位，且发病率及病死率逐年升高[1]。结肠癌多发于乙状结肠与直肠交界处，中年男性多见，发病原因与低纤维素饮食、高脂肪饮食、遗传、结肠炎症及吸烟、酗酒有关。结肠癌起病隐匿，发病初期缺乏典型症状，因此病情完全发作时多为中晚期，5年生存率较低，复发率、转移率高[2]，对患者生命健康造成严重威胁。目前，结肠癌的治疗主要以手术切除为主，同时术后配合化疗，以降低复发率，提高生存率，但化疗的毒副作用大，不良反应多,给患者带来了极大的痛苦。中药有高效低毒的特点，近年来在恶性肿瘤的治疗中起到一定的作用。2017-12—2018-12，我们采用补中固本益胃方干预中晚期结肠癌根治术后化疗患者49例，并与单纯化疗38例对照，观察临床疗效及对免疫平衡、血清鱼精蛋白1(PRM1)的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部87例均为我院普外科中晚期结肠癌住院患者，采用信封法随机分为2组。治疗组49例，男29例，女20例；年龄45～63岁，平均(50.97±11.42)岁；TNM分期：Ⅱa期22例，Ⅱb期17例，Ⅲ期10例；病理类型：未分化癌24例，腺癌16例，黏液腺癌9例；病灶部位：升结肠20例，乙状结肠28例，降结肠12例。对照组38例，男23例，女15例；年龄47～62岁，平均(52.04±13.26)岁；TNM分期：Ⅱa期18例，Ⅱb期14例，Ⅲ期6例；病理类型：未分化癌19例，腺癌14例，黏液腺癌5例；病灶部位：升结肠17例，乙状结肠25例，降结肠8例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国结直肠癌诊疗规范(2015版)》[3],并经病理检查确诊为结肠癌；TNM分期Ⅱ～Ⅲ期。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则：第3辑》，辨证为气血双亏兼血瘀湿热证[4]。

1.2.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；预计生存期>6个月；均行结肠癌根治术，首次入院手术并行术后化疗；患者依从性好；患者及其家属对研究知情，并签署知情同意书；对本研究所用药物无过敏；无肝、肾功能异常及血液系统严重疾病。

1.2.4 排除标准 合并心、脑、肝、肾、肺等脏器及血液、神经系统等严重原发性疾病；结肠癌复发及转移者；有化疗禁忌证或已停用化疗药物；存在精神疾病、沟通障碍及意识不清者；对本研究使用药物过敏；原发性高血压血压未得到控制者；伴有糖尿病、甲状腺疾病及其他胃肠道疾病、其他恶性肿瘤等，影响研究疗效及预后者；合并严重感染或自身免疫性疾病者；妊娠期及哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 结肠癌根治术后2周予FOLFOX4化疗方案。注射用奥沙利铂(江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064297)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL,第1 d静脉滴注2 h；注射用氟尿嘧啶(海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字H20051626)600 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液1 000 mL,第1～2 d匀速静脉泵入22 h；注射用亚叶酸钙(河南辅仁怀庆堂制药有限公司，国药准字H20084204)200 mg/m2,第1～2 d静脉滴注2 h。2周为1个化疗周期,共治疗6个化疗周期。化疗前常规服用盐酸托烷司琼、昂丹司琼等预防呕吐，化疗后根据患者实际情况行保护胃黏膜、保肝、升白、止泻及止吐等辅助治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加服补中固本益胃方。药物组成：炒白术9 g，人参3 g，黄芪9 g，茯苓6 g，陈皮3 g，败酱草15 g，山慈姑30 g，川芎6 g，白芍10 g，当归6 g，柴胡3 g，砂仁3 g，甘草3 g，生姜3片，大枣2枚。加减：呕吐严重者加赭石、旋覆花各15 g；厌食严重者加焦神曲15 g、生麦芽20 g；血虚严重者加熟地黄、阿胶(烊化)各15 g。日1剂，水煎取汁300 mL，分早、晚2次口服。服用至6个化疗周期结束。

1.4 观察指标

1.4.1 生活质量评价 采用卡氏评分(KPS)对2组治疗前后生活质量进行评价，评分者与观察者非同一人。具体评分标准如下:100分，正常，无症状和体征；90分，能进行正常活动，有轻微症状和体征；80分，勉强可以进行正常活动，有一些症状或体征；70分，生活可自理，但不能维持正常生活工作；60分，生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助；50分，常需别人照料；40分，生活不能自理，需要特别照顾和帮助；30分，生活严重不能自理；20分，病重，需要住院和积极的支持治疗；10分，重危，临近死亡；0分，死亡[5]。

1.4.2 免疫指标检测 2组化疗3 d后及治疗结束后均清晨空腹取静脉血，采用流式细胞技术检测2组外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然杀伤(NK)细胞，采用BD FACSCalibur全自动分析流式细胞仪(美国BD公司)。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测外周血辅助性T细胞1(Th1)细胞因子白细胞介素2(IL-2)、干扰素γ(IFN-γ)水平,Th2细胞因子IL-4、IL-10水平，试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司。

1.4.3 人PRM1检测 2组治疗前后均清晨空腹取静脉血，采用ELISA法检测血清PRM1水平，检测试剂盒购自北京中山生物技术有限公司。

1.5 疗效标准 参照实体瘤疗效评价标准[6]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，总缓解率(ORR)=(CR+PR)/本组例数。CR：症状及体征消失，肿瘤缩小≥70%，至少持续4周；PR：症状、体征有所改善，肿瘤缩小≥50%，<70%，保持4周以上；SD：症状、体征无明显改变，肿瘤缩小<50%或增大<25%；PD:症状、体征加重，肿瘤增大≥25%，或发现新病灶。

2 结 果

2.1 2组实体瘤疗效比较 见表1。

表1 2组实体瘤疗效比较 例

由表1可见，2组ORR比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组疗效相当。

2.2 2组治疗前后KPS比较 见表2。

表2 2组治疗前后KPS比较 分，

由表2可见，治疗组治疗后KPS较本组治疗前升高(P<0.05)，且高于对照组同期(P<0.05)。对照组治疗前后KPS比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后细胞免疫学指标比较 见表3。

表3 2组治疗前后细胞免疫学指标比较

由表3可见，治疗组治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞水平均较本组化疗3 d后升高(P<0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞水平均高于对照组同期(P<0.05)；对照组治疗后CD3+及CD4+、CD8+均较本组化疗3 d后升高(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后Th1、Th2细胞因子水平比较 见表4。

表4 2组治疗前后Th1、Th2细胞因子水平比较

由表4可见，治疗后2组IL-2、IFN-γ水平均较本组化疗3 d后升高(P<0.05)，IL-4、IL-10水平均降低(P<0.05)。治疗组治疗后IL-2、IFN-γ水平均高于对照组同期(P<0.05)，IL-4、IL-10水平均低于对照组同期(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后血清PRM1水平比较 见表5。

表5 2组治疗前后血清PRM1水平比较

由表5可见，治疗后2组血清PRM1水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后血清PRM1水平低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

结肠癌具有较高的发病率和死亡率，临床上首选手术治疗，但手术具有一定创伤，可加重患者免疫功能损伤，并引起一系列的并发症。同时，术后远处转移、复发率仍较高，化疗可起到较好的抑制作用。故对Ⅱ～Ⅲ期结肠癌根治术后患者联合有针对性的、合理的化疗，可进一步抑制肿瘤细胞扩散，提高治疗效果，降低死亡率，改善生活质量。FOLFOX4方案因其显著的疗效,目前为结直肠癌辅助化疗的一线用药方案[7]。然而，有研究显示，在接受辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者中，仅20%的患者得到真正的临床获益[8]。由于化疗药物的毒副作用，导致患者机体免疫功能受损，尤其是老年患者，机体多器官功能衰退，耐受性较差，加之手术、化疗均为创伤性治疗，患者免疫功能更为低下。目前，中药对结肠癌化疗患者可起到减毒增效的作用，能改善结肠癌患者预后。

结肠癌属中医学“肠覃”“积聚”“下血”“肠风”“脏毒”等范畴，其发生发展是正气不足、湿毒瘀滞的结果。《诸病源候论》记载:“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也。”《景岳全书》中曰：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”脾为后天之本，脾胃损伤,湿热内生，热毒蕴结，流注下焦，局部营卫气血运行不畅，湿毒瘀滞凝结,日久不化，蕴结为肿块；或脾胃虚衰，机体正气不足，全身脏腑经络气血失调，瘀血内生，久则聚痰、酿毒，渗入肠间,而发为肿块。复又手术失血耗气，化疗伤阴耗津,更使气阴两伤,气血亏损。由此可见，结肠癌术后化疗患者为本虚标实之证。脾胃为后天之本，所谓“有胃气则生”，故结肠癌术后化疗患者应健脾补土固本；而结肠癌有气滞兼痰瘀毒互结等标实证，为防术后再积而成块，故兼以活血化瘀，利湿解毒。补中固本益胃方以黄芪大补一身之气；炒白术、人参、甘草益气养胃，健脾燥湿，加强益气助运之力；茯苓健脾利湿；陈皮、柴胡、砂仁行气开郁，健胃宽中，燥湿化痰，使补而不滞；败酱草、山慈姑清热解毒，散结化瘀；川芎为血中之气药，活血行气化瘀；当归补血活血；白芍调和气血，养阴收敛而止血；生姜温中止呕；大枣补中益气。诸药合用，共奏健脾补土固本、活血化瘀、利湿解毒之功。

肿瘤的发生、发展与机体的免疫功能相关，以T淋巴细胞为主的免疫调控在抗肿瘤免疫中起着主导地位,对患者术后恢复和提高化疗耐受性有重要作用。研究证实，结肠癌患者术后化疗期间T淋巴细胞亚群水平呈现不同程度的降低，机体免疫功能低下[9]。NK细胞具有抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，通过分泌细胞毒因子直接杀伤肿瘤靶细胞，是人体第一道免疫防线的重要组成部分，在抗病毒、抗肿瘤及免疫调节方面发挥着重要作用，且NK细胞具有调节T淋巴细胞活性的作用，对评价结肠癌化疗的疗效、判断预后具有重要价值[10]。CD4+T淋巴细胞中Th1和Th2亚群具有相互拮抗的效应，Th2偏移会引起免疫抑制及肿瘤的免疫逃逸。Th1细胞主要分泌IFN-γ、IL-2等细胞因子,主导细胞免疫应答；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子，辅助体液免疫发挥效应功能[11-12]。结肠癌患者的免疫主要表现为Th2细胞占优势状态，抗肿瘤免疫作用被抑制。化疗可防止结肠癌患者的免疫功能由Th1向Th2漂移,从而增强机体抗肿瘤免疫功能[13]。本研究结果显示，治疗组治疗后能有效改善结肠癌根治术后化疗患者T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞水平(P<0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平改善优于对照组(P<0.05)。进一步分析显示，2组治疗后Th1细胞因子IL-2、IFN-γ水平升高(P<0.05)，Th2细胞因子IL-4、IL-10水平降低(P<0.05)，且治疗组改善更明显(P<0.05)。可见，加用补中固本益胃方治疗能调节结肠癌根治术后化疗患者Th1/Th2平衡，有利于抑制肿瘤的转移及局部复发。

近年研究表明，PRM1可能是一个新的结肠腺癌相关的肿瘤/睾丸抗原基因[14]。前期研究也证实，结肠癌患者癌组织内PRM1阳性率达86.7%，并且在血清中也有较高的浓度，对结肠癌的分子诊断具有重要价值，可成为免疫治疗的有效分子靶点[15]。本研究结果显示，2组治疗后血清PRM1水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后低于对照组(P<0.05)。

综上所述,补中固本益胃方联合化疗能有效调节结肠癌根治术后化疗患者的免疫平衡，提高机体免疫力，改善机体内环境，抑制血清PRM1水平，改善患者预后。