结直肠癌患者的血清癌胚抗原、甲胎蛋白和糖类抗原19-9水平及临床意义

敬秀平，刘珊，宋小平

四川大学华西广安医院1肛肠科，2综合科，成都 638000

结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，近年来中国结直肠癌的发病率和病死率逐渐升高，复发和转移率较高，严重危害人们的生命健康[1]。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是常见的肿瘤标志物，在肿瘤体积较小而无法被影像学检查发现时，即可在患者血清中检测出上述蛋白表达异常，其在消化道恶性肿瘤的诊断、病情评估、治疗方式选择及术后随访中均具有重要价值[2]。研究表明，消化道恶性肿瘤患者的血清CEA、CA19-9水平明显升高，术前血清CA19-9水平有助于判断结直肠癌患者预后[3]。另有研究表明，与CEA、AFP或CA19-9单独检测相比，3种肿瘤标志物联合检测能够提高诊断的灵敏度，有助于提高结直肠癌的早期检出率[4]。肿瘤的临床分期、病理分级及有无淋巴结转移是影响患者预后的重要因素[5]。本研究通过检测结直肠癌患者的血清CEA、AFP及CA19-9水平，分析其与结直肠癌患者临床特征及预后的关系，旨在为结直肠癌的临床诊断和预后判断提供依据，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2012年1月至2015年1月于四川大学华西广安医院治疗的80例结直肠癌患者，作为结直肠癌组。纳入标准：①经病理检查确诊为结直肠癌；②均为原发性腺癌；③接受结直肠癌根治术；④无严重心肺肝肾疾病；⑤无其他恶性肿瘤。排除标准：①术前接受过放化疗或分子靶向治疗；②有家族遗传性息肉病或炎性肠病病史。80例患者中，男52例，女28例；年龄为31～76岁，平均年龄为（56.7±10.4）岁；结肠癌39例，直肠癌41例；肿瘤直径为1.2～12.3 cm，平均肿瘤直径为（3.5±5.6）cm；大体分型：溃疡型42例，隆起型28例，浸润型10例；组织类型：管状腺癌39例，乳头状腺癌27例，黏液腺癌14例；分化程度：高分化31例，中分化41例，低分化8例；美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）结直肠癌 TNM 分期[6]：Ⅰ期9例，Ⅱ期26例，Ⅲ期38例，Ⅳ期7例；有淋巴结转移45例，无淋巴结转移35例。另选择同期30例健康体检者作为健康对照组，其中男18例，女12例；年龄32～78岁，平均年龄（52.1±8.2）岁。两组研究对象的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有研究对象均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 观察指标及检测方法

采集结直肠癌组患者术前及健康对照组体检时的清晨静脉血5 ml，2000 r/min离心15 min，采用电化学发光免疫法检测两组研究对象的血清CEA、AFP、CA19-9水平，实验步骤按照试剂盒说明书进行。正常参考值范围：CEA＜5 μg/L，AFP＜10 μg/L，CA19-9＜27 U/ml。检测水平在正常值范围内为阴性，超过该范围判定为阳性。联合检测时任一指标阳性即判定为阳性，3项指标均为阴性判定为阴性。灵敏度=真阳性例数/（真阳性+假阴性）例数×100%，特异度=真阴性例数/（真阴性+假阳性）例数×100%。

1.3 随访

采用电话或门诊方式进行随访，每3个月随访1次，随访终点为患者死亡或随访截止时间。随访截止时间为2018年1月。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CEA、AFP及CA19-9水平的比较

结直肠癌组患者的血清CEA、AFP及CA19-9水平均明显高于健康对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组研究对象血清CEA、AFP及CA19-9水平的比较（±s）

表1 两组研究对象血清CEA、AFP及CA19-9水平的比较（±s）

组别结直肠癌组（n=80）健康对照组（n=30）t值P值CEA（μg/L）32.6±9.1 5.3±1.6 16.292 0.000 AFP（μg/L）7.2±2.1 4.1±1.7 7.238 0.000 CA19-9（U/ml）174.6±48.1 9.6±3.2 18.719 0.000

2.2 血清CEA、AFP及CA19-9单独及联合检测对结直肠癌的诊断价值

血清CEA、AFP、CA19-9联合检测诊断结直肠癌的灵敏度高于任一指标单独诊断的结果，差异均有统计学意义（P＜0.05）。血清 CEA、AFP、CA19-9联合检测诊断结直肠癌的特异度与任一指标单独诊断的结果比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 血清CEA、AFP及CA19-9单独及联合检测对结直肠癌的诊断价值（%）

2.3 不同临床特征结直肠癌患者CEA、AFP及CA19-9阳性率的比较

结直肠癌患者的CEA、AFP及CA19-9阳性率分别为 48.8%（39/80）、11.2%（9/80）、28.8%（23/80）。不同性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、大体分型、组织类型、分化程度、淋巴结转移情况结直肠癌患者的CEA、AFP及CA19-9阳性率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同临床分期结直肠癌患者的AFP阳性率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。临床分期为Ⅲ～Ⅳ期结直肠癌患者的CEA和CA19-9阳性率均明显高于临床分期为Ⅰ～Ⅱ期的患者，差异均有统计学意义（χ2=7.472、12.368，P＜0.01）。（表3）

表3 不同临床特征结直肠癌患者的CEA、AFP及CA19-9阳性情况（n=80）

2.4 不同CEA、AFP及CA19-9表达情况结直肠癌患者预后的比较

所有患者随访3～5年，平均随访时间为（4.3±0.5）年，局部复发8例，肝脏转移4例，肺脏转移3例，其他器官转移2例，复发转移率为21.2%（17/80）。复发转移患者的CEA、AFP、CA19-9阳性率分别为88.2%（15/17）、47.1%（8/17）、88.2%（15/17），分别高于无复发转移患者的38.1%（24/63）、1.6%（1/63）、12.7%（8/63），差异均有统计学意义（χ2=13.471、27.724、37.290，P＜0.05）。术后3年，61例患者生存，19例患者死亡。术后3年生存患者的CEA、AFP、CA19-9阳性率分别为41.0%（25/61）、1.6%（1/61）、11.5%（7/61），分别低于术后3年死亡患者的73.7%（14/19）、42.1%（8/19）、84.2%（16/19），差异均有统计学意义（χ2=6.201、23.760、37.416，P＜0.05）。

3 讨论

结直肠癌是常见的威胁人类健康的消化系统恶性肿瘤，其发生是多因素、多阶段的过程，与遗传因素和环境因素有关。目前结直肠癌的临床诊断主要依赖影像学检查、内镜检查、血清肿瘤标志物检测及病理学检查等[7]。其中，血清肿瘤标志物检测对结直肠癌的早期诊断及治疗方案的选择、预后判断具有重要意义[8]。理想的肿瘤标志物应该具有灵敏度高、特异度好等特点，且能够反映疾病的严重程度及患者预后。但目前尚无灵敏度较高的结直肠癌标志物，为提高肿瘤标志物的诊断价值，可将多种肿瘤标志物联合应用。虽然基因芯片技术能够同时检测几十种肿瘤标志物，但增加了患者的经济负担，浪费了医疗卫生资源，因此有必要严格筛选并分析合理的肿瘤标志物组合。

CEA、AFP及CA19-9是临床较为常用的肿瘤标志物，其对恶性肿瘤的辅助诊断价值已被证实。本研究首先分析上述3种肿瘤标志物单独及联合检测对结直肠癌的诊断价值，结果显示，血清CEA、AFP、CA19-9联合检测诊断结直肠癌的灵敏度高于任一指标单独诊断的结果，差异均有统计学意义（P＜0.05），血清CEA、AFP、CA19-9联合检测诊断结直肠癌的特异度与任一指标单独诊断的结果比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。表明血清CEA、AFP及CA19-9联合检测对结直肠癌患者的诊断具有重要意义。本研究结果还显示，结直肠癌患者的CEA、AFP及CA19-9阳性率分别为48.8%、11.2%、28.8%，与既往研究报道[9-10]的结果一致。研究表明，CEA类似于Lewis型抗原，以选择素为配体，发挥细胞间黏附作用[11]。CEA过表达可引起其他黏附分子表达水平降低，腺管破坏，参与恶性肿瘤的发展。AFP在肝细胞和卵黄囊细胞中合成，生后逐渐降至正常水平，在肝癌等恶性肿瘤中表达水平升高。CA19-9是常用的消化系统肿瘤标志物，其在结直肠癌中的阳性率低于胰腺癌，因此诊断价值有限。此外，本研究进一步分析CEA、AFP及CA19-9阳性率与患者临床特征的关系，结果显示，临床分期为Ⅲ～Ⅳ期结直肠癌患者的CEA和CA19-9阳性率均明显高于临床分期为Ⅰ～Ⅱ期的患者，差异均有统计学意义（P＜0.01），表明术前检测血清CEA、CA19-9水平有助于评估肿瘤的临床分期。研究表明，在Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌患者中，随着临床分期的升高，血清CEA阳性率逐渐升高[12-13]。CA19-9作为一种糖类抗原，其表达升高能够抑制T细胞增殖和自然杀伤细胞的杀伤作用，并影响细胞间黏附，参与肿瘤细胞的局部浸润和远处转移[14]。但本研究中未发现AFP阳性率与临床分期、分化程度及淋巴结转移的关系，可能与样本量较少有关，有待进一步深入研究。本研究中，肿瘤复发转移患者的CEA、AFP、CA19-9阳性率均高于无复发转移患者，与以往报道的结果一致[15]。其原因可能是发生复发转移的肿瘤恶性程度较高，恶性生物学表型改变显著，导致肿瘤标志物产生增多。亦有研究表明，术前血清CEA、CA19-9水平有助于预测结直肠癌患者术后复发和转移，是影响患者预后的重要危险因素[16]。此外，本研究中，术后3年死亡结直肠癌患者的CEA、AFP、CA19-9阳性率均高于术后3年生存的患者，表明血清CEA、AFP、CA19-9水平与患者预后有关，有可能成为预测患者预后的标志物。

综上所述，结直肠癌患者的血清CEA、AFP、CA19-9水平均明显升高，三者联合检测有助于提高结直肠癌的诊断灵敏度，CEA、CA19-9与临床分期有关，可作为结直肠癌临床分期的参考指标，CEA、AFP、CA19-9有可能成为预测患者预后的标志物。