木防己汤联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎急性发作期患者氧自由代谢、骨代谢及血瘀状态的影响

丁文聪　陈陶甫　缪辉宇

[摘要] 目的 探討类风湿关节炎（RA）急性发作期应用木防己汤联合甲氨蝶呤（MTX）治疗的临床效果。 方法 选取2014年1月～2018年5月广州中医药大学第三附属医院收治的122例急性发作期RA患者，运用随机数字表法将其分成观察组（61例）与对照组（61例）。对照组口服MTX+叶酸片治疗，观察组在此基础上加用木防己汤治疗。所有患者均治疗8周。比较两组临床效果，治疗前后氧自由代谢指标[总抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、活性氧（ROS）]、骨代谢指标[骨钙素（BGP）、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PINP）]、血瘀状态指标[红细胞沉降率（ESR）、D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（Fbg）]水平变化，不良反应发生情况。 结果 治疗后，观察组总有效率明显高于对照组（P < 0.05）。与治疗前比较，治疗后两组血清T-AOC、SOD、BGP、PINP水平升高，且观察组高于对照组（P < 0.05）;两组血清ROS、β-CTX浓度、ESR值、血浆D-D及Fbg水平降低，且观察组低于对照组（P < 0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 RA急性发作期应用木防己汤联合MTX治疗能明显缓解患者症状，纠正体内氧自由基代谢失衡，维持骨代谢平衡，改善血瘀状态，疗效切实，安全性高。

[关键词] 类风湿关节炎;木防己汤;氧自由代谢;骨代谢;血瘀状态

[中图分类号] R593.22          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（c）-0131-05

[Abstract] Objective To explore clinical effect of Mufangji Decoction combined with Methotrexate （MTX） in the treatment of acute attack of rheumatoid arthritis （RA）. Methods A total of 122 patients with acute episode RA admitted to the Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine from January 2014 to May 2018 were selected and they were divided into the observation group （61 cases） and the control group （61 cases）. The control group was orally treated with MTX + Folic Acid Tablets， and the observation group was treated with Mufangjitang on the basis of the control group. All patients were treated for 8 weeks. The clinical effects， indicators of free oxygen metabolism [total antioxidant capacity （T-AOC）， superoxide dismutase （SOD）， reactive oxygen species （ROS）]， bone metabolism indicators [osteocalcin （BGP）， type Ⅰ collagen carboxy terminal peptide β special sequence （β-CTX）， propeptide of typeⅠprocollagen （PINP）]， blood stasis status indicators [erythrocyte sedimentation rate （ESR）， D-dimer （D-D）， Fibrinogen （Fbg）] level changes， and adverse reactions of the two groups were compared before and after treatment. Results After treatment， the total effective rate in the observation group was significantly higher than that in the control group （P < 0.05）. After treatment， serum T-AOC， SOD， BGP， and PINP levels in the two groups were higher than those before treatment， and those of the observation group were higher than the control group （P < 0.05）. The concentrations of serum ROS， β-CTX， the ESR value and plasma D-D， Fbg levels in the two groups were lower than those before treatment， and those of the observation group were lower than the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Mufangji Decoction combined with Methotrexate helps patients with acute rheumatoid arthritis relieve symptoms， corrects the imbalance of oxygen free radical metabolism in body， maintains the balance of bone metabolism and improves blood stasis state with practical curative effect and high safety.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Mufangji Decoction; Oxygen free metabolism; Bone metabolism; Blood stasis

类风湿关节炎（RA）属自身免疫病，患者以侵蚀性关节炎所致的关节肿胀、疼痛为主要临床特征性表现[1]。抗风湿药物（DMARDs）是目前西医治疗急性发作期RA的推荐用药[2]。一项系统评价[3]显示中药复方在治疗RA方面的安全性较高，能有效改善患者关节压痛与肿胀、晨僵等症状，中药单用或中西药结合的疗效优于西药。甲氨蝶呤（MTX）是临床治疗RA较为常用药物，但由于其起效慢、不良反应多，导致患者治疗效果较差，木防己汤来源于清·吴瑭《吴鞠通医案》[4]中，有祛风除湿、滋阴清热、通络止痛之功效，主治RA急性发作期风湿热痹。RA属于痹症范畴，因此，治疗应以清热利湿、消肿止痛为基本原则，木防己汤符合其治疗原则，为进一步探讨中西医结合治疗方案在RA急性发作期中的治疗效果及作用机制，本研究以广州中医药大学第三附属医院（以下简称“我院”）收治的RA患者为研究對象，治疗效果较好，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2018年5月我院收治的122例急性发作期RA患者，运用随机数字表法将其分成观察组与对照组，每组各61例。观察组男14例，女47例;年龄31～65岁，平均（51.2±7.9）岁;病程2～9年，平均（4.0±1.4）年;关节功能分级：Ⅱ级39例，Ⅲ级22例。对照组男19例，女42例;年龄30～63岁，平均（50.1±8.7）岁;病程1～9年，平均（4.3±1.1）年;关节功能分级：Ⅱ级36例，Ⅲ级25例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。诊断标准：符合《类风湿关节炎的诊断与治疗骨科专家共识》[5]中制订的急性发作期RA的西医诊断标准及《中医内科常见病诊疗指南·中医病症部分》[6]中痹症风湿热痹的中医辨证标准。纳入标准：①符合RA急性发作期诊断标准;②年龄30～65岁;③中医辨证为风湿热痹;④受试者自愿，签署知情同意书。排除标准：①患有硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮或骨关节炎等其他结缔组织病者;②孕妇或哺乳期妇女;③对艾条过敏或有药物过敏史者;④MTX禁忌者;⑤RA病情分期为晚期者;⑥合并精神病、骨髓抑制、感染、恶心肿瘤或肝肾功能不全者;⑦关节功能分级为Ⅳ级者;⑧依从性差或中断治疗者;⑨合并其他风湿性疾病者;⑩近1个月内服用抗风湿药者。

1.2 治疗方法

每例患者均采取相同的非药物干预，包括控制体重、适当运动、禁烟、合理饮食、健康宣教等。对照组：在此基础上予以MTX片[（上海上药信谊药厂，2.5 mg/片，产品批号：150902、170310），口服，10 mg/次，1次/周]+叶酸片[（常州制药厂，5 mg/片，产品批号1508007、1705011），5 mg/次，1次/周，于MTX片服用24 h后口服]治疗。观察组：在对照组基础上给予木防己汤治疗，具体包括木防己汤：①处方：木防己、石膏先煎30 g，麦冬、桂枝各10 g，杏仁、姜黄、生香附、苍术各9 g，甘草6 g;②煎服方法：每日1剂，水煎煮2次，共取汁300 mL，分早晚2次温服，150 mL/次;③随症加减：关节红肿、疼痛甚者，加牛黄0.9 g、麝香4.5 g、金银花15 g;心烦口渴甚者，麦冬增至15 g，另加玄参15 g;皮肤红斑甚者，加紫草9 g，牡丹皮、赤芍均加至12 g，咽痛甚者，加桔梗6 g、薄荷后下3 g、牛蒡子9 g。

1.3 观察指标

疗效判定标准[7]：显效，主要症状体征（如关节压痛数、晨僵时间、关节肿胀数等）整体改善率（OIR）≥75%，C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）明显改善或正常或接近正常;进步，50≤OIR<75%，CRP和ESR有改善;有效，30%≤OIR<50%，CRP与ESR无或有改善;无效，OIR<30%，CRP及ESR无改善。总有效率=（显效+进步+有效）例数/总例数×100%。血清指标测定：①于治疗前和治疗8周后清晨各采3管空腹静脉血，5 mL/管，1份离心后留取血清标本用于分析血清指标[总抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、活性氧（ROS）、骨钙素（BGP）、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PINP）]，另1份抗凝处理后室温保存用于测定ESR，第3份血液样本用于检测血浆D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（Fbg）水平;②T-AOC、SOD依次采用比色法、黄嘌呤氧化酶法测定，ROS、BGP、β-CTX、PINP均运用酶联免疫试验法检测，试剂盒均由长春迪瑞医疗提供（T-AOC、SOD批号为：15021612、15021614;ROS、BGP、β-CTX、PINP批号：15021610-15021613），操作按说明书进行。选用全自动血沉仪（意大利Vital，型号Monitor-100），采取魏氏法分析ESR。仪器采用血凝分析仪（深圳雷杜公司，型号RAC-020）检测D-D及Fbg，D-D、Fbg分别采取免疫比浊法、透射比浊法检测。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 21.0处理数据，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，观察组总有效率明显高于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组氧自由代谢指标比较

治疗前两组血清T-AOC、SOD、ROS水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组血清T-AOC、SOD水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组（P < 0.05），血清ROS浓度较治疗前降低，且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组骨代谢指标比较

治疗前两组血清BGP、β-CTX、PINP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组血清BGP、PINP浓度较治疗前显著升高，且观察组高于对照组（P < 0.05）;血清β-CTX含量较治疗前降低，且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组血瘀指标比较

治疗前两组ESR、血浆D-D、Fbg水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组ESR、血浆D-D、Fbg水平较治疗前均显著下降（均P < 0.05），且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表4。

2.5 两组不良反应比较

对照组有1例腹部不适，1例恶心;观察组发生1例便溏，1例恶心，1例食欲减退。两组不良反应发生率均为3.28%，两组比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.000， P = 1.000）。

3 讨论

RA是一种弥漫性结缔组织病，其发病机制至今尚不明确，可能与感染、遗传、性激素等密切相关。MTX属叶酸还原酶抑制剂，是当前治疗急性发作期RA的首选DMARDs[8]。有文献[9]报道在MTX治疗期间补充叶酸，并不明显影响该细胞毒药物的疗效，反而有助于预防其毒性。急性发作期RA属中医“痹症”“尪痹”等范畴，中医认为素体肝肾不足、正气亏虚，加之风、寒、湿三气杂合，又因机体阳气偏盛而易从阳化热，致使风、湿、热等邪气壅滞经脉，造成气血不通，发为风湿热痹，患者关节、肌肉、筋骨可出现酸楚、屈伸不利或痛疼等症状[10]。本研究所采用木防己汤具有“祛风除湿、养阴清热、通痹止痛”之功。方中木防己有解毒、行水清肿、祛风止痛之效，为君药;石膏可除烦止渴、清热泻火，桂枝利于温经通脉、发汗解肌，为臣药;杏仁有润肠通便之效，香附能行气解郁、调经止痛，赤芍可用于散瘀止痛、清热凉血，苍术具备祛风散寒、燥湿健脾之功，此四者共为佐药;甘草则有清热解毒、调和诸药之效，为使药。全方共奏清热通络、祛风除湿、补气养阴之功效。

氧自由基代谢失衡与RA急性发作期的发生发展密切相关，患者表现为T-AOC、SOD水平降低，ROS浓度升高[11]。骨代谢失衡是RA急性发作期重要的病理生理改变，患者呈现出骨形成减少、骨吸收增强[12]。RA急性发作期患者体内存在血瘀状态形成，表现为ESR异常加快，血浆D-D、Fbg浓度明显增加[13];其中ESR快慢与红细胞聚集性有关，该聚集性越强，则ESR越快;D-D为纤维蛋白的降解产物，能反映体内凝血状态，Fbg由肝脏合成，具有凝血功能。本研究提示加味木防己汤联合MTX能有效改善RA急性发作期的血瘀状态。姜黄中有效成分姜黄素能通过部分纠正氧化应激，保护软骨细胞[14-16];苍术水煎液可促進成骨细胞增殖，增加成骨细胞碱性磷酸酶活性[17];牡丹皮、赤芍均能通过增加血小板相关蛋白表达水平、改善血流变状态及凝血功能、抑制血小板黏附等途径，起到活血化瘀作用[18-19]。研究证实[20-22]，木防己汤能有效抑制RA大鼠滑膜生成基质金属蛋白酶，与MTX联合应用可有效提高急性发作期治疗有效率，改善患者症状，与本研究结果一致。

综上所述，RA急性发作期应用加味木防己汤联合MTX治疗能明显缓解患者症状，纠正体内氧自由基代谢失衡，维持骨代谢平衡，改善血瘀状态，效果显著，患者耐受性好。但对于本研究中所涉及作用机制及长期疗效与安全性，仍需更多随机对照试验加以证实。

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（收稿日期：2019-11-26  本文编辑：刘永巧）