局部变应性鼻炎屋尘螨皮下特异性免疫治疗的临床研究

于青青 唐 隽 王跃建 刘美华 王 凯

广东省佛山市第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科，广东佛山 528000

局部变应性鼻炎（local allergic rhinitis，LAR）是以Th2 型的鼻腔黏膜局部免疫反应为特点而无全身特异性反应的一种鼻炎类型[1]，LAR 的免疫学特点为鼻腔释放多种炎症介质和特异性IgE 抗体（specific IgE，sIgE），变应原皮肤点刺试验（skin prick test，SPT）和血清变应原sIgE 检测为阴性而鼻黏膜激发试验阳性（nasal allergen provocation test，NAPT）或鼻腔分泌物变应原sIgE 检测阳性[2]。变应原免疫治疗是过敏性鼻结膜炎和哮喘的对因治疗方法，它可以改变疾病的自然进程，诱导机体免疫耐受，改善临床症状，减少临床药物的应用[3]。如果LAR 确是由于变应原引起的鼻腔黏膜局部的变态反应，应该对免疫治疗有效，目前此方面研究较少，为了评估特异性皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）治疗LAR 的有效性和安全性，我们使用标准化屋尘螨变应原对屋尘螨阳性的LAR 患者进行SCIT 治疗，比较LAR 患者治疗前后症状评分、药物评分、生活质量评分及NAPT 结果，观察不良反应发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过佛山市第一人民医院伦理委员会审批后，收集2015 年12 月～2016 年12 月在耳鼻喉科门诊就诊、同意进行SCIT 治疗的26 例LAR 患者为研究对象。纳入标准：年龄5 ～60 岁，有阵发性喷嚏、清水样涕、鼻痒和鼻塞的临床症状，SPT、血清sIgE检测均为阴性，屋尘螨NAPT 阳性。SPT 变应原种类包括屋尘螨、粉尘螨、热带螨、猫毛、狗毛、德国蟑螂、霉菌组合、花粉组合8 种，血清sIgE 检测变应原种类同SPT。排除标准：（1）妊娠及哺乳期妇女；（2）伴有严重的或未控制的哮喘（FEV1 ＜70%预计值）以及不可逆的呼吸道阻塞性疾病；（3）合并高血压、冠心病等不宜使用肾上腺素治疗的患者；（4）严重的免疫性疾病；（5）严重的心理障碍或患者无法理解治疗的风险性和局限性；（6）恶性肿瘤。

1.2 方法

1.2.1 症状评分、药物评分、生活质量评分及不良反应 参考2015 年过敏性鼻炎皮下免疫治疗专家共识，SCIT 的疗效评价指标包括主观指标和客观指标，其中主观指标包括鼻部症状评分、用药评分和生活质量评分，客观指标包括鼻激发试验、鼻功能检查等[4]。本研究症状评分采用“四分法”，患者对症状严重程度用0 ～3 分进行评价，0 分为无症状，1 分为轻度症状，2 分为中度症状，3 分为重度症状。评价指标包括鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞4 个鼻部症状、眼痒/异物感、流泪2 个眼部症状。药物评分：口服和（或）局部抗组胺药（鼻用或眼用）每天计1 分；鼻用糖皮质激素每天计2 分；口服糖皮质激素每天计3 分。生活质量评分采用鼻-结膜炎相关生活质量问卷（rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ），包括日常活动、睡眠、非鼻-眼症状、实际问题、鼻部症状、眼部症状以及情感等7个方面。不良反应分为局部和全身不良反应，全身不良反应根据欧洲变态反应与临床免疫学会（European academy of allergology and clinical immunology，EAACI）指南进行级别评估[5]。

1.2.2 鼻黏膜激发试验 激发试验选择在症状缓解期进行，测试前1 周停止使用局部和全身抗组胺及糖皮质激素类药物，操作分为基础评估、对照液激发试验及变应原激发试验三步，使用滤纸片法将浸有试剂的滤纸片贴在单侧下鼻甲黏膜上，15min后进行评估，以常温生理盐水做为对照液，排除鼻腔非特异高反应性，变应原采用丹麦ALK-Abello公司生产的标准化屋尘螨变应原提取物，初始激发浓度从1000SQ-U/mL（疫苗标准化剂量单位）开始，并以10 倍浓度递增，直到获得阳性结果，出于安全考虑，若给予患者最高浓度100000SQ-U/mL 的激发液仍没有达到阳性标准，则认为其耐受的最大浓度为1000000SQ-U/mL，结合症状评分和客观评估进行判断，症状评分采用Riechelmann 评分[6]，客观评估应用英国GM 公司的鼻阻力仪记录激发试验前后单侧鼻腔阻力，阳性诊断标准参考2003 年德国变态反应学和临床免疫学耳鼻喉科分会提出的标准[7]：若症状评分≥3 分或前鼻测压150Pa 鼻气流量减少＞40%或症状评分＞2 分，且鼻气流量减少20%。

1.2.3 屋尘螨皮下特异性免疫治疗方法 免疫治疗使用丹麦ALK 公司的安脱达标准化屋尘螨变应原制剂，疗程分2 个阶段：剂量累加阶段和维持剂量阶段，剂量累加阶段共15 周，每周注射1 次，前15 周依次注射浓度100SQ-U/mL 的变应原注射液0.2、0.4、0.8mL、浓度1000 SQ-U/mL 的变应原注射液0.2、0.4、0.8mL、浓度10000SQ-U/mL 的变应原注射液0.2、0.4、0.8mL、浓度100000SQ-U/mL 的变应原注射液0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1mL；15 周后达到维持剂量，进入维持剂量阶段后，保持剂量不变，逐渐延长注射间隔时间至6 周左右，每次注射后至少留观30min，并记录注射后的局部和全身不良反应。

1.3 统计学处理

所有数据采用SPSS25.0 统计软件处理，计量资料以（±s）表示。鼻部症状评分、生活质量评分、用药评分组内比较采用Friedmen 检验，组内两两比较采用Bonferroni 方法。检验水准α ＝0.05，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

26 例LAR 患者中22 例完成了3 年的免疫治疗，4 例脱落，其中男12 例，女10 例，平均年龄（32.2±2.0）岁，合并哮喘0 例，40.91%（9/22）的LAR 患者病史超过10 年。

2.2 症状评分、药物评分及生活质量评分

LAR 患者治疗前与治疗后6、12、18、24、36 个月时的症状总评分差异均有统计学意义（P ＜0.05），治疗后各个时间点的症状总评分两两比较差异均无统计学意义（P ＞0.05），症状总评分见图1。LAR 患者治疗前与治疗后6、12、18、24、36 个月时的用药评分差异均有统计学意义（P ＜0.05），治疗后各个时间点的用药评分两两比较差异均无统计学意义（P ＞0.05），用药评分见图2。LAR 患者治疗前与治疗后6、12、18、24、36 个月时的生活质量评分差异均有统计学意义（P ＜0.05），治疗后各个时间点的生活质量评分两两比较差异如下：6m-12m：P=0.000；6m-18m：P=0.000；6m-24m：P=0.020；6m-36m：P=0.013；12m-18m：P=1.000；12m-24m：P=0.304；12m-36m：P=0.402；18m-24m：P=1.000；18m-36m：P=1.000；24m-36m：P=1.000。生活质量评分见图3。

图1 LAR 患者治疗前后各时间点症状总评分

图2 LAR 患者治疗前后各时间点用药评分

图3 LAR 患者治疗前后各时间点生活质量评分

2.3 鼻黏膜激发试验结果

LAR 患者治疗前NAPT 均为阳性，治疗6 个月时50%（11/22）的患者已经耐受基线浓度的激发液，治疗结束时100%（22/22）的患者耐受基线浓度的激发液，77%的患者（17/22）耐受了比基线浓度高10 倍或以上浓度的激发液，LAR 患者各个时间点NAPT 变应原最高耐受浓度见图4。使用同等浓度激发液，治疗结束时患者NAPT 激发后鼻阻力、症状评分平均值较治疗前激发后相应评分下降，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。治疗前后各时间点NAPT 前后鼻阻力、症状评分数据见表1。

图4 LAR 患者治疗后各时间点鼻黏膜激发试验能耐受的最大屋尘螨浓度

2.4 不良反应

22 例LAR 患者3 年SCIT 治疗共注射946 次，其中严重局部不良反应发生4 次（0.42%），全身不良反应发生12 次（1.27%），其中轻度全身反应9 次，中度全身反应3 次，无严重全身反应、无过敏性休克发生。局部和全身不良反应多发生在剂量累加阶段中后期及维持阶段早期，均为速发型反应。

表1 LAR患者治疗前后各时间点NAPT前后鼻阻力、症状评分比较（激发液浓度为10000 SQ-U/mL）

3 讨论

慢性鼻炎传统上可分为变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）和非变应性鼻炎（non-allergic rhinitis，NAR）[8]，NAR 是非IgE 介导的慢性鼻炎，患者具备典型AR 的临床表现，但变应原SPT 和血清sIgE 检测均为阴性，即无特异性体质。Huggins 等[9]对一组NAR 患者进行研究，发现相当一部分患者鼻腔分泌物中检测到sIgE 且变应原NAPT 阳性，提示鼻黏膜局部的变态反应，Rondón 等[10]学者将这类非特异性体质患者的局部变态反应状态称为LAR，并认为它是区别于AR 的一种独立的鼻炎类型。SCIT是通过免疫调节机制改变AR 自然进程的一线治疗方法，近期和远期疗效肯定，因LAR 与AR 有相同的局部Th2 和IgE 介导的细胞免疫机制，Rondón等[11]对屋尘螨过敏的LAR 患者进行了SCIT 随机双盲安慰剂对照研究，发现与安慰剂相比，屋尘螨SCIT 治疗后患者对NAPT 的耐受性显著改善，临床症状明显缓解，药物使用减少，无全身反应报告，证实SCIT 是LAR 一种安全有效的治疗方法，但是查阅文献，国内LAR 患者屋尘螨SCIT 治疗的长期疗效及安全性研究尚未发现有报道。

本研究使用标准化屋尘螨变应原制剂对屋尘螨过敏的LAR 患者进行了3 年的SCIT 治疗，统计显示观察组LAR 患者的平均年龄为32 岁，且40%的LAR 患者鼻眼部症状病史超过10 年，这与一项中国华南地区LAR 患者的临床特征报道[12]结果一致。LAR 组患者在免疫治疗6 个月时的症状总评分较治疗前明显降低，同时对症药物的使用显著减少，生活质量明显改善，与Rondón 报道的结果相符，在各项症状评分中鼻眼、咳嗽症状的改善较为明显，LAR 组患者治疗6 个月到治疗结束各个时间点的症状评分两两比较、药物评分两两比较差异均无统计学意义，治疗12 个月到治疗结束各个时间点的生活质量评分两两比较差异均无统计学意义，提示LAR 患者免疫治疗12 个月至治疗结束期间主观疗效处于维持状态。

NAPT 能确定变应原与疾病之间的相关性，是诊断LAR 的金标准[2]，鼻分泌物的sIgE 检测可以作为辅助检测手段，因目前缺乏鼻分泌物sIgE 的判断标准，多数研究参考血清变应原sIgE 的判断标准，由于稀释效应或量化前广泛的样品处理，导致鼻分泌物检测的灵敏度较低[13]，因此准确度有待商榷，本研究采用NAPT 诊断LAR 并检测免疫治疗后的客观疗效，2018 年欧洲变态反应和临床免疫学会发表的鼻黏膜激发试验标准化意见书中给出了明确的诊断标准[14]。本研究发现免疫治疗6 个月时50%的患者已经耐受基线浓度的激发液，治疗结束时100%（22/22）的患者耐受了基线浓度的激发液，77%的患者耐受了比基线浓度高10 倍或以上浓度的激发液，提示鼻腔黏膜激发阈值提高，对屋尘螨激发的耐受性明显增强，此前的屋尘螨SCIT观察研究[11]中也得到了类似的结果。值得注意的是LAR 患者免疫治疗6 个月后临床症状的改善虽然处于维持状态，但是NAPT 检查能耐受的屋尘螨浓度仍在逐渐升高，提示LAR 患者免疫治疗临床症状的改善与鼻黏膜免疫耐受程度不一定成正相关。LAR 组患者全身不良反应多为轻中型，无严重不良反应发生，发生率与国内外皮下免疫治疗不良反应结果[15-16]相近。

综上所述，结合阳性变应原NAPT 结果，具有典型AR 病史和症状，但SPT 和血清sIgE 阴性的患者，可确诊为LAR，LAR 患者屋尘螨SCIT 治疗3年后，症状明显改善，用药减少，生活质量提高，安全性良好。