NSAIDs围手术期用药研究与合理性评价

（嘉兴市第一医院药学部，浙江 嘉兴 314000）

非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）通过抑制体内环氧化酶（cyclooxygenase，COX）减少局部组织前列腺素（prostaglandin，PG）合成，发挥解热、镇痛、抗炎作用[1]，成为围手术期疼痛管理的重要药物之一。围手术期患者病情复杂多变，NSAIDs存在胃肠道、心血管、肾脏、肝脏等药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）风险[2-3]，合理用药十分重要。我国尚缺乏NSAIDs临床应用管理规范，对其在围手术期应用研究及合理性评价报道较少。因此，本研究通过对三种常用NSAIDs围手术期应用情况、ADR及合理性进行评价与分析，为规范临床用药及用药安全提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用HIS系统，抽取2019年1月1日 - 6月30日我院肝胆外科、骨科、胃肠外科及心胸外科围手术期使用注射用帕瑞昔布钠、氟比洛芬酯注射液、酮咯酸氨丁三醇注射液的患者信息。纳入标准：肝段切除术，胰、十二指肠切除术，胃癌根治术，结直肠癌根治术，椎弓根钉内固定术患者。排除标准：术后呼吸机支持或重症监护；慢性疼痛病人；严重肝肾功能、心肺功能障碍。

通过电子病历系统收集以下资料：（1）患者一般资料，包括年龄、性别、体重；（2）疾病情况，包括诊断、手术名称、既往病史；（3）术后联合静脉自控镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）；（4）术后24、48、72 h 疼痛数字评分（numerical rating scale，NRS，将疼痛程度用0 ～ 10数字表示，0表示无疼痛，10表示最剧烈的疼痛）；（5）ADR发生情况；（6）NSAIDs具体用法用量及合并用药情况等。

1.2 合理用药评价标准

依据药品说明书、围术期疼痛管理相关专家共识[4-6]、围术期镇痛药物合理使用高质量文献[3]及《新编药物学》（17版）确定评价标准。（1）适应证：术后轻、中度镇痛，或中、重度疼痛的多模式镇痛；（2）用法用量：按说明书要求；（3）疗程：注射用帕瑞昔布钠和氟比洛芬酯注射液≤7 d，酮咯酸氨丁三醇注射液≤5 d；（4）联用禁忌：不得与除对乙酰氨基酚、丙帕他莫以外的其他NSAIDs联用，阿司匹林＜ 300 mg及吲哚美辛塞肛解热除外；其他说明书要求的合用禁忌；（5）用药适宜性：出现消化道出血，尿素氮或肌酐升高1倍，高血压恶化，应停用NSAIDs；说明书要求的禁忌症禁用。

1.3 数据处理

计量资料以均数±标准差表示；计数资料采用例数和百分比表示；应用SPSS18.0软件进行统计学分析，组间比较采用t检验，P ＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

本研究共计纳入173例患者，其中注射用帕瑞昔布钠33例，氟比洛芬酯注射液63例，酮咯酸氨丁三醇注射液77例。患者年龄（60.45±11.41）岁，男女比例91∶82，具体情况见表1。

2.2 术后联合PCIA情况

PCIA泵操作方便，是目前术后中、重度疼痛最常用的镇痛方式。调查结果表明，采用NSAIDs联合PCIA的多模式镇痛比例高达64.74%，PCIA以阿片类药物为基础，其中芬太尼注射液最常用，具体结果见表2。

表1 患者一般资料Tab 1 General information of patients

2.3 术后镇痛效果比较

通过统计术后24、48、72 h的NRS评分结果对术后镇痛效果进行比较，结果表明NSAIDs联合PCIA多模式镇痛效果优于单一NSAIDs镇痛（P ＜ 0.05）。由于疼痛程度存在个体差异，临床在疼痛评估时主要结合患者主诉，以疼痛干扰睡眠质量的程度评定疼痛等级，最终以NRS评分进行量化评估，详见表3。

2.4 NSAIDs相关ADR情况

NSAIDs的ADR发生率为16.18%，其中酮咯酸氨丁三醇注射液ADR最多，15例（8.67%）。最常见的ADR为血压升高；其次为消化道反应，如恶心、呕吐等；另外有5例肝酶升高，1例皮疹，1例消化道出血，具体情况见表4。因药物联用所致ADR的病例均已排除，ADR相关性判定根据诺氏评估量表[7]，评分≥5分，药物使用与ADR因果关系为“很可能”或者“肯定”。

2.5 用药合理性评价

根据评价标准对围手术期NSAIDs的使用进行评价，结果显示用药不合理率达26.59%，其中氟比洛芬酯注射液不合理率最高，占12.71%。不合理问题有超疗程、两种NSAIDs联用、超剂量、用药不适宜、药物禁忌，具体情况见表5。

表2 术后联合PCIA用药情况Tab 2 Postoperative medication of PCIA

表3 术后疼痛NRS评分比较Tab 3 NRS score comparison of postoperative pain

表4 NSAIDs相关ADR情况Tab 4 Adverse drug reactions of NSAIDs

表5 NSAIDs临床应用合理性评价Tab 5 Evaluations results of rational drug application of NSAIDs

3 讨论

3.1 NSAIDs临床应用现状

NSAIDs注射剂起效快，适用于禁食或饮食不耐受患者，围手术期使用广泛[8]。然而，对于术后中、重度疼痛，由于致病机理复杂，尚无有效且副作用小的单一镇痛方法[9]。多模式镇痛，即联合不同作用机制的镇痛药物和镇痛技术，多个环节共同阻断疼痛，联合发挥药效，减少ADR发生，提高患者术后舒适度，加速康复[10]。本调查结果发现，64.74%的患者术后采用NSAIDs联合PCIA多模式镇痛，镇痛效果优于单一NSAIDs。

注射用帕瑞昔布钠是首个选择性NSAIDs注射剂，半衰期长，快速透过血脑屏障，有效抑制外周和中枢痛觉敏化，既有良好的预防性镇痛作用，又可减少阿片类药物的用量，术前、术后均适用。氟比洛芬酯注射液具有靶向、缓释、转运3个特性，可快速减轻手术创伤的炎症和组织水肿，降低药物对胃黏膜损害及全身反应，适用于术后镇痛[11]。酮咯酸氨丁三醇注射液起效迅速，用于需阿片水平镇痛的急性中、重度疼痛的短期治疗。临床可根据患者生理状况、术后疼痛评估、药物特性等合理选择用药。

3.2 NSAIDs相关ADR

COX是NSAIDs的主要作用靶点[12]，分为COX-1和COX-2两种亚型，前者在胃肠道、血小板、肾脏等均有生理表达，后者在肾脏、脑内有生理表达。非选择性NSAIDs通过作用于COX-1，影响胃肠道黏膜完整性和血小板凝血功能，存在胃肠道溃疡、出血风险。选择性COX-2抑制剂胃肠道风险明显低于非选择性NSAIDs，对血小板功能无影响。长期使用非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制剂均具有心血管风险，但术后常规剂量短期使用不会增加心血管风险[1,13]。其他ADR包括：肾毒性，出现水钠潴留、肾功能不全；肝毒性，表现为肝酶增高；皮肤毒性，如皮疹、皮炎等。本研究结果显示，ADR临床症状以血压升高最常见（7.52%），这些患者中大部分有高血压基础疾病，使用NSAIDs后血压进行性升高，停药、降压处理后血压控制稳定。

NSAIDs相关ADR危险因素包括：年龄≥65岁；高剂量使用；既往有消化道溃疡或出血史；同时使用阿司匹林、抗凝药物或糖皮质激素；具有高血压、糖尿病、血脂异常、肝硬化、慢性肾病等基础疾病[14-16]。故在上述高危人群中应谨慎使用NSAIDs，当出现可疑ADR时，及时调整治疗方案。

3.3 NSAIDs使用合理性评价

3.3.1 超疗程用药 结合临床研究及说明书要求，不推荐围手术期长期使用NSAIDs注射剂，注射用帕瑞昔布钠和氟比洛芬酯注射液使用≤7 d，酮咯酸氨丁三醇注射液≤5 d。本研究发现，超疗程用药最常见，占12.15%，其中氟比洛芬酯注射液最多，酮咯酸氨丁三醇注射液其次，注射用帕瑞昔布钠最少。

3.3.2 两种NSAIDs联用 NSAIDs血浆蛋白结合率高，镇痛作用具有“天花板效应”，联合用药不会增加镇痛疗效，但会使ADR发生率上升[3,10]，因此，除对乙酰氨基酚或丙帕他莫外，避免两种NSAIDs联用。本研究发现此情况占比10.98%，其中氟比洛芬酯注射液联用情况最多。

3.3.3 其他 超剂量占4.05%，注射用帕瑞昔布钠、酮咯酸氨丁三醇注射液说明书规定年龄≥65岁且体重＜ 50 kg的患者需减量。临床在用药过程中未重视此细节，没有调整剂量。用药不适宜占3.47%，NSAIDs会导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中任何一种情况均可增加心血管事件发生率[10]。血压控制不佳的高血压患者使用NSAIDs后血压进行性升高，应停药改用其他药物。用药禁忌占2.32%，消化性溃疡出血史或活动性消化道出血患者选用NSAIDs，存在禁忌。

综上，NSAIDs围手术期应用广泛，是多模式镇痛的重要药物之一，但是不合理使用现象普遍，主要问题为超疗程、两种NSAIDs联用，部分存在超剂量、用药不适宜及用药禁忌。因此，我院组织医务科、药学部及临床专家组成处方点评小组，对围手术期NSAIDs开展专项点评，对开具不合理用药医嘱的医生进行绩效考核，旨为促进临床用药安全有效。