急性冠脉综合征患者抗血小板药物临床用药现状评价与分析

（首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京 100029）

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。随着近年来ACS发病率的不断上升，人们对ACS的关注度也不断上升，尤其是现代循证医学的发展，使其发病率和死亡率均有所降低，但是患者发生死亡风险和血栓事件的概率仍很高[1-4]。双联抗血小板治疗阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛用于ACS以及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后的稳定性冠心病已被各大指南广泛推荐[5-7]。其中，替格瑞洛是一种可逆的快速起效的P2Y12拮抗剂，相比于氯吡格雷具有更强的血小板抑制作用[8-10]。本研究拟关注我院ACS患者抗血小板药物使用现状并分析，旨为临床合理使用抗血小板药物提供参考依据。

1 研究方法

1.1 研究人群

纳入2016年1月至2017年12月入院并诊断为ACS的患者。入选标准：根据AHA/ACC标准，符合ACS的诊断标准，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心梗和ST段抬高型心梗；年龄＞18岁；服用阿司匹林100 mg·d-1和氯吡格雷75 mg·d-1或替格瑞洛180 mg·d-1（分两次）。排除标准：存在抗血小板药物使用禁忌症，存在活动性出血或出血性疾病，严重肝功能不全，严重肾功能不全（肌酐清除率＜ 30 mL·min-1），血小板计数＜ 100×109·L-1，1个月内大手术史，合并使用其他抗血小板药物或抗凝药物。

1.2 调查方法

根据入排标准纳入ACS患者，收集患者基本信息，包括性别、BMI、既往病史、PCI史、吸烟史、饮酒史、合并用药，随访患者出院后用药情况及临床事件，其中69.4%的患者随访1次，30.6%的患者随访次数≥2次，随访时间均≥患者出院后一年，随访方式为电话随访，记录患者抗血小板药物的使用情况、出血事件及血栓事件。

1.3 评价标准

出血定义：需要升压药或手术的低血压的出血、导致严重的器官功能障碍（如永久性视力丧失）、血红蛋白下降≥30 g·L-1、需要补充全血或红细胞≥2单位定义为大出血；其余定义为小出血[11-12]。血栓事件包括心肌梗死事件、支架血栓事件，明确或可疑心肌梗死的定义符合国际心梗定义[13]，明确或可疑支架血栓的定义符合美国学术研究协会的定义[14]。

1.4 统计学分析

所有数据均应用SPSS22.0进行统计学分析。正态性连续性变量采用均值±标准差表示，非正态性变量采用中位数和四分位区间表示，计数变量用百分比表示。危险因素分析中，采用卡方检验或者Fisher精确检验，以P ＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 研究结果

2.1 患者基本信息

根据入排标准，共计纳入1316例ACS患者，失访115例，最终1201例患者纳入研究，其中不稳定型心绞痛927例，非ST段抬高型心梗120例，ST段抬高型心梗154例。患者平均年龄（59.6±9.9）岁，男性占72.9%，详见表1。

2.2 抗血小板药物使用情况

住院期间1201例ACS患者均使用了阿司匹林，1021例（85.0%）患者合用了氯吡格雷，180例（15.0%）患者合用了替格瑞洛。出院1年内，从氯吡格雷换为替格瑞洛共4例（0.3%），从替格瑞洛换为氯吡格雷1例（0.1%），死亡患者9例（0.7%），患者自行停用氯吡格雷或替格瑞洛各1例，详见表2。

2.3 合用质子泵抑制剂（PPI）的情况

同时服用氯吡格雷与PPI的患者490例（48.0%），合用雷贝拉唑患者251例（24.6%），合用泮托拉唑患者221例（21.6%），合用艾司奥美拉唑患者9例（0.9%），合用奥美拉唑患者9例（0.9%），详见表3。

2.4 患者不良心血管事件分析

表1 患者基本信息Tab 1 Basic information of patients

将出院后服用阿司匹林+替格瑞洛的患者定义为替格瑞洛组，共177例（已排除1例出院后立刻换为氯吡格雷的患者，1例出院后交替服用氯吡格雷的患者，1例因无法购买换药的患者）。将出院后服用阿司匹林+氯吡格雷的患者定义为氯吡格雷组，共1014例（已排除4例换为替格瑞洛的患者，1例自行停药的患者，2例交替服用氯吡格雷的患者），记录患者1年内发生出血事件和血栓事件的发生率，详见表4。替格瑞洛组发生出血事件共38例（21.5%），氯吡格雷组92例（9.1%），二者具有显著性差异（P ＜ 0.001），其中差异主要来源于小出血事件，替格瑞洛组小出血事件37例（20.9%），氯吡格雷组83例（8.2%），差异具有显著性（P ＜ 0.001）。在9例死亡患者中，有4例原因为心功能衰竭，1例为肾功能衰竭，1例为严重肺部感染，3例原因不详。19例心血管不良事件中，有1例患者半年自行停用药物，4例出现支架内膜增生，5例由于新发部位的冠脉斑块导致狭窄，其余9例不详。两组之间死亡事件和血栓事件发生率没有显著性差异。

表2 抗血小板药物使用情况Tab 2 Use of antiplatelet drugs

表3 抗血小板药物与PPI类相互作用Tab 3 Interaction between antiplatelet drugs and PPI

表4 抗血小板药物危险事件分析Tab 4 Analysis of risk factors of antiplatelet drugs

2.5 抗血小板药物血小板聚集率

研究人群中共有252例患者进行了阿司匹林血小板功能检测，采用方法为LTA法（光比浊法），结果显示花生四烯酸（AA）诱导的聚集率平均值为（16.0±9.0）%，定义以AA诱导的聚集率＜ 20%为达标值，达标率为97.2%。服用氯吡格雷的患者中共有99例进行了血小板功能检测，二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集率均值为（44.8±16.7）%，定义以ADP诱导的聚集率＜ 50%为达标值，达标率为55.6%，有28例服用替格瑞洛的患者进行了血小板功能检测，ADP诱导的血小板聚集率均值为（33.9±19.3）%，达标率为82.1%。详见表5。

表5 抗血小板药物血小板聚集率Tab 5 Platelet aggregation rate of antiplatelet drugs

3 讨论

抗血小板治疗是ACS的基础治疗，无论是接受血管再灌注还是接受药物治疗的患者，都建议在发生ACS后1年内使用阿司匹林和P2Y12抑制剂延长双抗血小板治疗[5,15-16]。但是长期的抗血小板治疗需要患者良好的依从性。真实世界研究显示仍有部分患者未能坚持规律的抗血小板治疗，导致心血管事件发生风险增加[17]。本研究患者当中，有部分患者存在自行换药或停药的情况。

部分高龄或胃肠道高出血风险的冠心病患者常合用PPI类药物预防胃肠道出血。由于氯吡格雷为无活性的前体药物，在体内需经过肝脏CYP450酶系（主要是CYP2C19和CYP3A4同工酶）转化成为活性代谢产物，部分PPI类药物也主要通过CYP2C19在肝脏代谢，两者合用时可能会因竞争CYP2C19的同一结合位点而发生药物相互作用[18-20]。其中奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最明显。同时，抗血小板专家共识[5]推荐有消化道出血和溃疡病史的患者，奥美拉唑与氯吡格雷的潜在相互作用可能并不影响临床效果。本研究人群中有48.0%服用氯吡格雷的患者联用了PPI类药物，其中1.8%（18例）的患者仍合用了艾司奥美拉唑或奥美拉唑，其余患者均使用与氯吡格雷相互作用较小的雷贝拉唑或泮托拉唑，这18例患者中，有1例出现了皮肤瘀斑，没有患者发生血栓事件，由于病例较少，本研究尚不能得出合用艾司奥美拉唑或奥美拉唑对氯吡格雷的临床效果的不良影响；但仍建议临床尽量选择与氯吡格雷相互作用少的PPI类药物，不建议选择奥美拉唑和艾司奥美拉唑。

一项关于替格瑞洛的大型随机对照PLATO研究[12]中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合事件发生率，降低支架内血栓形成风险，且不增加总体大出血风险，但非冠状动脉旁路移植相关大出血及颅内致死性出血风险显著高于氯吡格雷。由于PLATO研究中入组的亚洲人群偏少，样本量不足，因此，不能提供替格瑞洛在亚洲人群更有效的确切结论。本研究结果显示，替格瑞洛组发生小出血事件的发生率显著高于氯吡格雷组，而大出血事件和血栓事件没有显著性差异。Sun等[21]进行的一项关于中国人群的研究也得出了相似的结论。Misumida等[22]进行一项亚洲人群的ACS患者的荟萃分析，共纳入日本、韩国和中国的1552例患者，结果显示替格瑞洛发生大出血事件风险高于氯吡格雷（OR 1.52，95%CI：1.04 - 2.23，P = 0.03），而主要终点心血管死亡、心梗和卒中的复合事件二者没有显著性差异（OR 0.84，95%CI：0.43 - 1.63， P = 0.60）。提示在亚洲人群中，替格瑞洛的出血风险可能高于氯吡格雷，特别是对于出血风险高的患者，临床应更加警惕其出血风险。

本研究中有部分患者进行了血小板聚集率检测，结果显示阿司匹林的血小板聚集达标率高达97.2%，提示发生阿司匹林抵抗的患者比例较低，而氯吡格雷的ADP诱导的血小板聚集率为（44.8±16.7）%，达标率仅为55.6%，提示中国人群对阿司匹林的反应性较好，而发生氯吡格雷抵抗的比例较高，原因可能与国人携带氯吡格雷代谢酶CYP2C19突变型的比例较高有关。研究结果显示替格瑞洛的血小板聚集率为（33.9±19.3）%，达标率为82.1%，提示替格瑞洛的抗血小板功能强度可能高于氯吡格雷。也有一些相关研究证实，替格瑞洛发生血小板高反应性比例低于氯吡格雷[23-25]，与本研究的结果相似，但由于本次研究血小板聚集率检测并没有覆盖所有人群，结果可能存在偏移，仍需进一步大规模的临床研究证实。

综上，本研究结果显示，ACS患者合用阿司匹林与氯吡格雷或替格瑞洛双联抗血小板治疗，仍存在部分不依从现象。临床仍有部分患者联合使用了与氯吡格雷有相互作用的PPI类药物。相比于氯吡格雷，替格瑞洛的小出血事件发生率较高，ADP诱导的血小板聚集率达标率较高。