临床药师参与重症感染合并肾功能亢进和低蛋白血症患者的药学实践

马志超，杜鹏强，孙弋，马维娜，司延斌

1.赤峰学院附属医院，内蒙古 赤峰 024000；2.阜外华中心血管病医院药学部，河南 郑州 450003；3.首都医科大学附 属北京天坛医院，北京 100050

重症感染是重症监护病房(intensive care unit,ICU)医生面临的难题和挑战，病死率达20%～30%[1]。休克、低蛋白血症、器官功能亢进、器官功能障碍和补液、血管升压药物等器官支持手段均可影响重症感染患者抗菌药物的药代动力学和药效学(PK/PD)指数。重症患者急性器官功能障碍发生率高，一旦器官功能出现异常将不同程度地影响药物代谢和清除。肾功能亢进是指肌酐清除率大于120mL/min，低蛋白血症指血清总蛋白低于60g/L或Alb低于25g/L，两者多见于危重症患者。如何优化个体化用药方案是临床治疗的关键，本文结合1例颅脑术后发生中枢神经系统感染和肺部感染，合并肾功能亢进和低蛋白血症的重症患者的病例，通过血药浓度监测和抗菌药物PK/PD理论调整治疗方案，为合理选择重症患者抗菌药物治疗方案提供临床参考。

1 病历摘要

患者39岁，青年男性，体重86kg，身高178cm。患者入院前40d无明显诱因出现双侧上肢麻木，后逐渐出现双下肢麻木，针灸、按摩理疗后症状未缓解，自起病以来，神志清，精神可，饮食欠佳，睡眠可，大、小便正常，近期体重减轻约7.5kg。入院检查：体温36.8℃，脉搏88次/分，呼吸20次/分，血压138/99mmHg，未见明显异常。白细胞9.36×109/L、中性粒细胞比例62.5%、肌酐清除率254.6mL/min。入院诊断：脑干占位性病变，海绵状血管畸形。入院后10d患者在全麻下行枕下后正中入路脑干占位性病变切除术，术后患者神志昏迷，格拉斯哥评分4分，血气分析显示呼吸性碱中毒，予以呼吸机辅助通气，转入ICU监护治疗。

2 诊疗过程

术后转入ICU第2日，神志昏迷，体温37.5℃，白细胞数30.1×109/L报告危急值，中性粒细胞比例90.7%，黄痰较多，采用注射用头孢他啶2g ivgtt Q8h经验性抗感染治疗。第3日，体温最高38.6℃，冰毯降温，白细胞数26.73×109/L。总蛋白50.3g/L，白蛋白28.3g/L。

第6日，体温37.2℃，白细胞数15.25×109/L，肌酐清除率270.7mL/min，血象和体温均有所下降，痰培养回报为铜绿假单胞菌，头孢他啶敏感，初始治疗方案有效，暂不调整抗菌药物治疗方案。

第8日，体温38℃，白细胞数19.23×109/L。患者使用头孢他啶抗感染治疗8d，体温和血象波动，脑脊液白细胞2 323U/L，怀疑中枢神经系统感染，加用注射用盐酸万古霉素1g ivgtt Q12h经验性治疗中枢神经系统感染，送脑脊液培养确定病原菌。

第13日，体温36.3℃，白细胞数26.75×109/ L，总蛋白46.9 g/L，白蛋白23.9 g/L，肌酐清除率342.9mL/ min。脑脊液白细胞2 606U/L，脑脊液细菌培养结果尚未回报，停用头孢他啶，予以美罗培南2g ivgtt Q8h联合万古霉素经验性治疗中枢神经系统感染。

第15日，体温37.1℃，白细胞数25.85×109/ L。临床药师建议监测万古霉素血药浓度，回报值4.88mg/L。脑脊液生化回报：外观(黄浊)、潘氏试验(++)、细胞总数(4 023U/L)、脑脊液白细胞数(2 323U/ L)、脑脊液多核细胞(96.8%)，中枢神经系统感染明确，脑脊液培养无阳性指征。万古霉素谷浓度不达标，临床药师建议增加万古霉素给药频率，调整万古霉素用量为1g ivgtt Q8h。

第20日，调整万古霉素用量后5d，谷浓度9.2mg/ L，较前上升但仍未达标。体温36.6℃，白细胞数23.14×109/L，总蛋白45.7g/L，白蛋白22.7g/L，肌酐清除率510.3mL/min。低蛋白血症和肾功能亢进诊断明确，病原学结果尚未回报，患者病情严重，静脉用药48～72h抗感染治疗效果不佳，临床药师建议加用人血白蛋白并调整给药方式，万古霉素谷浓度不达标，予以鞘内注射20mg Qd。

第21日，痰培养泛耐药鲍曼不动杆菌(碳青霉烯耐药)，目标治疗调整用药方案为注射用舒巴坦钠2g ivgtt Q8h和注射用美罗培南2g ivgtt Q8h治疗肺部感染。

第25日，脑脊液培养回报泛耐药鲍曼不动杆菌，脑脊液白细胞数2 367U/L，中枢神经系统感染未见好转。白蛋白28.3g/L，肌酐清除率342.9mL/min，中枢神经系统感染治疗改为目标性治疗：停用万古霉素，使用多黏菌素Е 10万单位Q8h鞘内注射和注射用美罗培南2g ivgtt Q8h，临床药师建议延长美罗培南滴注时间至3h。

第28日，体温36.2℃，白细胞数8.53×109/L，肌酐清除率496mL/min。鞘内注射抗菌药物后颅内治疗有效，脑脊液外观无色清，脑脊液白细胞数56U/L，脑脊液培养无细菌生长。

第31日，体温36.4℃，白细胞数8.78×109/L，白蛋白32.3g/L，患者脑脊液白细胞32U/L，患者体温正常，炎性指标呈下降趋势，脑脊液培养连续2次阴性结果回报，肌酐清除率(creatinine clerance,CRCL)496mL/min，临床药师建议对于肾功能亢进的患者降阶梯给药，选择肝肾双通道代谢的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3g ivgtt Q8h、舒巴坦钠2g ivgtt Q8h减量至1g ivgtt Q8h。患者病情平稳，转入康复医院继续治疗。患者住院期间体温、血象和用药调整情况见图1。

3 讨论

3.1 初始抗感染治疗方案分析患者转入ICU后白细胞报告危急值，考虑可能的原因是应激性升高或感染。根据医院获得性肺炎常见病原菌[2]，如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等。患者病情危重，存在行重大颅脑手术后、使用有创机械通气、抑酸药物预防应激性溃疡等导致呼吸机相关性肺炎的高危因素。初始治疗予以头孢他啶2g ivgtt Q8h经验性抗感染治疗，覆盖常见的院内感染病原菌。5d后，痰培养报告为铜绿假单胞菌，头孢他啶敏感，初始抗感染治疗方案有效。

3.2 抗感染治疗方案调整及药学监护

3.2.1 抗感染治疗方案调整 患者转入ICU第8日，脑脊液白细胞2 323U/L，尚无病原学结果回报。中枢神经系统感染中革兰氏阳性菌为常见病原菌，比例在60%左右，且耐甲氧西林金黄色葡萄球菌多见[3]。经验性加用万古霉素治疗，但其血药浓度4.88mg/L不达标。指南[4,6,9]推荐脑膜炎等重症感染患者中，万古霉素谷浓度应达到15～20µg/mL。当低于目标谷浓度时，需要增加剂量或缩短给药时间间隔。临床药师建议调整万古霉素1g ivgtt Q12h为1g ivgtt Q8h，同时注意监测肾功能和万古霉素谷浓度，一旦达到目标浓度，应至少每周1次对患者进行万古霉素谷浓度监测[10]。调整用法用量5d后，谷浓度9.2mg/L，较前上升但仍未达标。患者肾功能亢进、低蛋白血症等病理生理因素导致药物在体内的有效治疗浓度不足，且神志昏迷，病情危重，目前全身给药治疗中枢神经系统感染疗效不佳，调整万古霉素的给药途径为鞘内注射，增加局部药物浓度。

第25日，脑脊液培养为泛耐药鲍曼不动杆菌，调整鞘内注射药物为多黏菌素10万单位Q8h和美罗培南2g Q8h ivgtt。临床药师建议对于时间依赖性的碳青霉烯类，可在给予充分剂量的基础上延长滴注时间至3h[11]。同时，应注意高剂量鞘内注射多黏菌素可能诱发的癫痫发作、嗜酸性粒细胞增多、水肿和蛋白尿等不良反应。

3.2.2 重症感染合并低蛋白血症患者药学监护 低蛋白血症是重症感染患者常见的并发症，发生率可高达40%～50%[12]。感染性疾病患者出现低蛋白血症的主要原因为白蛋白消耗过多。低蛋白血症对亲水性抗菌药物的影响更为显著，因重症患者发生全身炎性反应时，大量白蛋白渗入组织间隙，药物向组织中更快地分布导致血浆药物浓度下降，亲水性药物，如氨基糖苷类、β-内酰胺类、糖肽类和多肽类等，更容易受细胞外水体积的影响[13-14]。建议重症感染和感染性休克时，使用亲水药物增加负荷剂量。亲脂性、Vd较大、低蛋白结合率的抗菌药物分布和代谢受低蛋白血症的影响较小，一般不需要调整给药剂量。

患者转入ICU后20d出现低蛋白血症，白蛋白22.7g/L。万古霉素蛋白结合率是30%～60%，属中等蛋白结合率药物，Vd 0.7L/kg，美罗培南的蛋白结合率较低是2%、Vd 0.2L/kg。两种抗菌药物均为水溶性药物，万古霉素受低蛋白血症的影响更为显著。患者使用万古霉素监测谷浓度不足有效治疗浓度，对于低蛋白血症患者使用万古霉素建议首次剂量增加为20～30mg/kg，维持剂量增加剂量(如1.5g，q12h)或持续滴注(如3g，匀速滴注，Q24h)，监测谷浓度在15～25mg/L[15]。

3.2.3 重症感染合并肾功能亢进患者药学监护 约有20%～30%的重症患者肾功能亢进，血流感染、严重创伤、烧伤、胰腺炎、免疫系统疾病等是导致肾功能亢进的主要因素，多见于年轻男性患者。在感染、应激的状态或大量的液体复苏情况下重症患者常会出现高动力型的血流动力学状态，心输出量增加，多个器官灌注的增加，肾脏对药物的清除率增加[16-17]。临床治疗剂量多需要高于推荐剂量方可达到目标治疗浓度。肾功能亢进主要影响时间依赖性抗菌药物，延长滴注时间、增加给药次数及增加单次给药剂量可以提高药物的最低有效浓度，患者得到有效救治[17-18]。

住院期间患者CRCL在200～500mL/min之间波动，存在肾功能亢进。万古霉素和美罗培南均为主要经肾脏代谢的时间依赖型药物，故抗感染方案治疗效果不佳。考虑抗感染治疗剂量均接近极量，临床药师和医师商讨调整给药途径为鞘内注射，以解决肾功能亢进而导致抗菌药物治疗浓度不足的问题。患者鞘内注射多黏菌素Е和静脉滴注美罗培南7d后病情好转，血象体温下降，降阶梯抗感染治疗方案为经肝肾双通道代谢的头孢哌酮钠舒巴坦钠，以避免肾功能亢进对抗菌药物清除率增加而导致的药物治疗浓度不足。

4 小结

临床药师对1例肾功能亢进并低蛋白血症的重症感染患者进行用药分析和药学监护。在治疗效果不佳时临床药师和医师根据病原菌种类、药敏结果、感染部位调整抗感染方案，并根据患者肾功能亢进及低蛋白血症的病情特点，依据药物PK/PD理论调整万古霉素给药剂量和治疗中枢神经系统感染药物的给药途径，感染指标稳定后降阶梯使用药物谷浓度受肾功能亢进患者影响较小的头孢哌酮舒巴坦。整个治疗过程，该患者得到了及时、有效地抗感染治疗和药学监护，重症和药学多学科的诊疗模式有效保障患者用药的疗效和安全性。