胞二磷胆碱联合血塞通注射液治疗ACI患者疗效及其对血清TLR4/NF-κB信号通路水平的作用

肖淑红 刘建浩 王波海

急性脑梗塞（Acute cerebral infarction，ACI）为临床常见脑血管病，占全部脑血管病的75%，具有高发病率、高致残率与高致死率等特点，且发病年龄逐渐年轻化［1-3］。临床认为，早期改善脑缺血区域血流灌注为治疗ACI 的关键所在，应用溶栓治疗疗效显著，但其存在严格时间窗限制，需在发病6 h 内实施治疗，多数患者错过溶栓治疗时机［4］。胞二磷胆碱属脑代谢激活剂，可改善脑能量代谢，提升脑血流量，加速脑功能恢复［5］。血塞通注射液属中药制剂，可促进脑血管扩张，改善血液流变学，减轻炎症应激，被广泛应用于脑血管病患者［6］。此外，近期有研究指出，Toll 样受体4（TLR4）、核因子-κB（NF-κB）参与了机体炎症反应与细胞凋亡过程，于脑梗塞发生、进展中起着重要作用［7］。本研究分析胞二磷胆碱联合血塞通注射液治疗对ACI 疗效及患者血清TLR4/NFκB信号通路水平的影响。报告如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料

应用前瞻性随机对照研究方法选取2015年6月至2019年12月本院ACI 患者117 例，以计算机生成的随机数字表将患者分为联合组、对照A 组、对照B 组，各39 例。3 组一般资料（年龄、体质量、性别、发病至入院时间、脑梗塞部位等）均衡可比差异无统计学意义（P＞0.05），且本研究经医院伦理委员会批准。见表1。

表1 3 组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data of 3 groups［n（%），（±s）］

表1 3 组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data of 3 groups［n（%），（±s）］

资料年龄（岁）体质量（kg）性别（男/女）联合组（n=39）58.72±7.19 61.38±6.60 21/18对照A 组（n=39）58.06±8.27 62.24±5.75 23/16对照B 组（n=39）59.15±7.63 61.83±6.27 24/15 F/χ2值0.198 0.187 0.492 P 值0.821 0.830 0.782发病至入院时间（h）脑梗塞部位基底节脑叶小脑脑干14.27±2.18 26（66.67）6（15.38）4（10.26）3（7.69）14.09±2.32 28（71.79）5（12.82）3（7.69）3（7.69）13.86±2.48 25（64.10）7（17.95）5（12.82）2（5.13）0.303 1.261 0.739 0.974

纳入标准：《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中ACI 相关诊断标准［8］，经头颅MRI、CT 检查确诊；单侧脑梗塞；首次发病，发病至入院时间6～47 h；知晓本研究，签订知情同意书，可配合完成治疗。排除标准：蛛网膜下腔出血、脑出血；合并肝、心、肾等脏器器质性病变；合并血液系统、精神系统疾病；合并结缔组织疾病、风湿免疫性疾病、恶性肿瘤、严重传染病；有消化道溃疡史、出血史；近期应用免疫抑制剂、炎症抑制药物治疗。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

3 组均采取脱水、降颅压、控制血糖与血压、调脂、抗血小板聚集、抗感染、吸氧、维持水电解质平衡等常规治疗。在此基础上，对照A 组给予胞二磷胆碱（哈尔滨珍宝制药有限公司，F909004b2，400 mg/支）：750 mg 胞二磷胆碱注射液+100 mL 生理盐水，静滴，1 次/d；对照B 组给予血塞通注射液（哈尔滨珍宝制药有限公司，F909004b2，400 mg/支）：400 mg 血塞通注射液+250 mL 生理盐水，静滴，1 次/d；联合组给予胞二磷胆碱联合血塞通注射液，胞二磷胆碱治疗方法与应用剂量同对照A组，血塞通注射液治疗方法与应用剂量同对照B组。3 组均治疗14 d。

1.2.2 检测方法

抽取患者清晨空腹静脉血样6 mL，取3 mL 离心处理（转速3 000 r/min，离心时间10 min），取血浆，应用全自动血流变仪（北京普利生仪器有限公司，7LBY-N6）检测全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原水平；另将3 mL 血样以离心机离心处理（转速3 000 r/min，离心时间10 min），提取血清，酶联免疫吸附法测定血清TLR4、NF-κB P65 蛋白水平。试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，严格按试剂盒说明书进行操作。

1.3 疗效评估标准［9］

治疗14 d 后实施疗效评估，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）分值较治疗前降低＜18%或增加为无效；NIHSS 分值较治疗前降低18%～45%为有效；NIHSS 分值较治疗前降低46%～90%，病残程度1～3 级为显效；NIHSS 分值较治疗前降低≥91%，病残程度0 级为基本痊愈，总有效率=（有效+显效+基本痊愈）/39×100%。

1.4 观察指标

①3 组疗效。②3 组治疗前、治疗14 d 后血液流变学指标（全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原）水平。③3 组治疗前、治疗14 d后血清TLR4/NF-κB 信号通路水平。

1.5 统计学处理

应用SPSS 22.0 统计分析，计量资料用（）表示，组间应用t检验；多组间比较采用F检验，计数资料用n（%）表示，组间应用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

联合组治疗14 d 后总有效率高于对照A 组、对照B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3 组疗效对比［n（%）］Table 2 Comparison of curative effect of 3 groups［n（%）］

2.2 血液流变学指标水平

3 组治疗前全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原间差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组治疗14 d 后全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原水平较治疗前下降，且联合组低于对照A 组、对照B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 血清TLR4/NF-κB 信号通路水平

3 组治疗前血清TLR4、NF-κB P65 蛋白水平间差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组治疗14 d 后血清TLR4、NF-κB P65 蛋白水平较治疗前降低，且联合组低于对照A 组、对照B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

3 讨论

ACI 属缺血性脑血管病，有效改善脑缺血区域血液灌注，促进神经功能恢复为治疗ACI 的重点。胞二磷胆碱能提升线粒体三磷酸腺苷酶活性度，阻止脑缺血后过氧化物及氧自由基形成，减轻炎症反应，并可下调颅内血管阻力，促进脑血液循环，提高脑缺血区域血流灌注量，抑制梗死病灶继续扩大，同时能调节脑细胞膜功能，改善颅内营养物质代谢，加速神经递质生成，促进苏醒，有效保护患者神经功能，改善预后［10-11］。但临床实践发现，单独应用胞二磷胆碱对部分ACI 患者治疗效果欠佳。

表3 3 组血液流变学指标水平对比（±s）Table 3 Comparison of hemorheology indexes in 3 groups（±s）

表3 3 组血液流变学指标水平对比（±s）Table 3 Comparison of hemorheology indexes in 3 groups（±s）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05。

时间治疗前治疗14 d 后组别联合组对照A 组对照B 组F 值P 值联合组对照A 组对照B 组F 值P 值n 39 39 39 39 39 39全血低切黏度（mPs·s）13.57±2.74 14.26±2.58 13.93±2.46 0.689 0.504 9.64±1.37a 11.90±1.86a 10.75±1.63a 18.692＜0.001全血高切黏度（mPs·s）6.06±1.19 6.42±1.50 6.29±1.37 0.702 0.498 4.53±0.68a 5.61±0.94a 5.25±0.82a 17.529＜0.001血浆黏度（mPs·s）1.74±0.27 1.83±0.24 1.79±0.35 0.940 0.394 1.26±0.14a 1.64±0.21a 1.52±0.17a 47.676＜0.001纤维蛋白原（g/L）7.64±1.49 7.89±1.60 7.76±1.35 0.277 0.759 3.47±0.83a 4.85±1.29a 4.03±1.16a 15.239＜0.001

表4 3 组血清TLR4/NF-κB 信号通路水平对比（±s）Table 4 Comparison of TLR4/NF-κB signal pathway levels in 3 groups（±s）

表4 3 组血清TLR4/NF-κB 信号通路水平对比（±s）Table 4 Comparison of TLR4/NF-κB signal pathway levels in 3 groups（±s）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05。

时间治疗前治疗14 d 后组别联合组对照A 组对照B 组F 值P 值联合组对照A 组对照B 组F 值P 值n 39 39 39 39 39 39 TLR4(ng/mL)4.37±1.25 4.58±1.37 4.49±1.18 0.269 0.765 2.37±0.46a 3.12±0.69a 2.84±0.57a 16.596＜0.001 NF-κB P65(ng/mL)167.97±36.08 171.02±41.73 169.43±38.92 0.060 0.942 119.42±14.37a 134.86±20.64a 127.54±17.85a 7.338 0.001

中医理论中，ACI 可归于“中风”范畴，主要是由于素体禀赋虚弱，加之劳倦内伤、嗜饮酒浆、过食肥甘厚味、情志不遂等，致脏腑阴阳失调、湿浊内生、血脉淤阻、上犯脑窍，发为本病，核心病机为瘀血阻络，治宜活血化瘀［12］。本研究依据上述病机应用胞二磷胆碱联合血塞通注射液治疗，发现经治疗患者血液流变学显著改善，疗效显著提升。分析其原因为血塞通注射液为一种活血化瘀类中药制剂，主要成分是中药三七提取物三七总皂苷，可起到活血化瘀与消肿止痛之效，契合ACI病机，症药相符。现代药理学研究显示，血塞通注射液能有效抑制血小板聚集，提升红细胞变形能力与纤维蛋白溶解率，降低血液黏度，改善血液流变学，抗血栓形成，且可促进血管舒张，提升脑血流量，促进脑血液循环，改善缺血病灶附近血供，加速侧支循环建立，提升脑细胞氧供，改善大脑物质代谢；同时，可阻止脂类生物合成，降低血液内脂蛋白含量，促进血管内皮功能恢复，减轻动脉粥样硬化导致的炎症反应；此外，还能抑制钙离子超载，减轻自由基损伤，发挥脑保护作用，最终改善神经功能缺损与预后情况［13］。胞二磷胆碱、血塞通注射液联合可由不同途径协同减轻机体炎症反应，改善血液流变学，增加脑血流量，改善脑代谢，促进神经功能恢复，最终增强疗效。

此外，炎症反应在ACI 发生、进展中具有重要作用，可加剧脑梗塞病情［14-15］。TLR4/NF-κB 为机体内重要炎症信号通路，被激活后可促进炎性因子、黏附因子生成，加剧机体炎症反应［16］。本研究显示，联合组治疗14 d 后血清TLR4、NF-κB P65蛋白水平低于对照A 组、对照B 组。表明应用胞二磷胆碱联合血塞通注射液治疗可抑制TLR4/NFκB 信号通路，缓解炎症反应。推究其原因与胞二磷胆碱、血塞通注射液联合可协同缓解机体炎症反应，增强抗炎效果有关。

综上，联合应用胞二磷胆碱与血塞通注射液治疗ACI 能改善血液流变学情况，抑制TLR4/NF-κB 信号通路，疗效显著。