光动力联合重组人干扰素α2b栓治疗肛管尖锐湿疣的疗效观察

王瑞华 胡勇 郑秀芬 汤红峰

CA是临床上常见的一种性传播疾病，主要由肛门、会阴、生殖器等部位由感染HPV引起，根据一项流行病学调查，约75%的性活跃者感染了HPV［1］。CA具有高度传染性，繁殖速度快，治疗后常复发；据报道，CA经治疗后复发率高，达30%～70%［2］。近年来，肛管CA的发病率明显增加，由于亚临床和潜伏的HPV感染，及肛管的特殊解剖结构，肛管CA的治疗往往不能令人满意，局部复发更常见。长期的反复治疗给患者带来精神和经济上的负担。有研究认为在肛管中具有高风险HPV的长期感染与肛管上皮内瘤形成和癌症的发展直接相关［3，4］。5-氨基酮戊酸-光动力(ALA-PDT)是治疗CA和癌的新方法，它具有创伤小、复发率低等优点。但是单纯使用光动力疗法通常需要多次治疗，费用高，部分患者难以承担，本研究比较了光动力疗法和光动力联合重组人干扰素α2b栓治疗肛管CA临床疗效。为本病的治疗提供新的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月～2019年2月南方医科大学顺德医院皮肤科门诊收治的86例肛管CA患者，随机分为研究组和对照组，每组43例。研究组男37例，女6例；年龄18～53岁，平均年龄(33.17±6.62)岁；病程2～8个月，平均病程(4.52±1.34)个月。对照组男39例，女4例；年龄21～62岁，平均年龄(36.35±2.48)岁；病程1～6个月，平均病程(3.62±1.67)个月。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 CA暴露史；临床表现典型，醋酸白试验阳性，组织病理学符合CA特点；疣体位于肛管内；所有病例经原位杂交证实为HPV感染。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准 年龄18～65岁；患者在过去2周没有接受激光治疗或口服或外用抗病毒药物；患者在1个月内未接受免疫调节剂或抑制剂的口服或局部治疗；治疗期间严禁性生活；研究得到南方医科大学顺德医院伦理委员会的批准；自愿参加试验并签署知情同意。

1.3.2 排除标准 患者合并严重的心、肝、脑、肺、肾、造血系统和神经精神障碍；患有自身免疫性疾病、癌症、糖尿病和其他疾病的患者；长期使用免疫抑制剂/调节物或糖皮质激素的患者；患者在过去2周内接受了与CA相关的治疗；怀孕和哺乳期间的妇女；无法完成治疗和转诊的患者；对本研究中使用的药物过敏的患者。

1.4 治疗方法 对照组采用光动力治疗：在治疗前，患者清空肛门直肠，首先采用微波治疗仪对可见疣体清除，患者采取抱膝侧卧位，对于有肛周疣的患者，利多卡因局部麻醉后二氧化碳激光祛除疣体。肛管疣患者，采用局部神经阻滞麻醉，用一次性肛门镜扩张肛门直肠，聚维酮碘消毒肛肠黏膜，微波祛除肉眼可见疣体。将已配好的20%的5-氨基酮戊酸(上海复旦张江生物医药股份有限公司，规格：118 mg/瓶)溶液吸附在无菌棉上敷在皮损位置，塑料薄膜和纱布覆盖肛周区域，封包3 h后，用波长635半导体激光(武汉艾雅格光电技术有限公司)照射30 min，能量密度为100 J/cm2，辐照度为100 mW/cm2，肛管内皮损使用圆柱形光纤套在一次性套管上插入肛门至疣的深度，1次/周，连续3周。研究组在对照组治疗的基础上给予重组人干扰素α2b栓［商品名：安达芬，安徽安科生物工程(集团)股份有限公司］肛管内给药，1粒/次，隔天1次，连续使用30 d。治疗结束后要求患者每2周复查1次，若连续3个月无复发，可1个月复查1次，连续随访6个月，随访期间发现有复发及时微波治疗清除疣体。

1.5 观察指标及判定标准 比较两组患者临床疗效以及治疗后6个月内复发率、HPV病毒转阴情况、不良反应发生情况。疗效判定标准：记录疣体的消退和复发情况、治疗后6个月内的累积复发率及HPV转阴情况，治愈：治疗结束后原有皮损消退，连续6个月无新皮损出现或HPV病毒转阴；好转：连续3个月无新发皮损；无效 ：治疗后3个月内有新发皮损。总有效率=(治愈+好转)/总例数×100%。

1.6 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示，采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组治愈率和总有效率均高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较 (n，%)

2.2 两组不同时间复发情况比较 研究组患者0～6周内、7～12周内、13～24周内以及累计复发率均低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组患者HPV病毒转阴情况比较 治疗前，研究组患者单独感染低危HPV患者28例(65.12%)，合并高危多重HPV感染患者15例(34.88%)，对照组中单独感染低危HPV患者32例(74.42%)，合并高危多重HPV感染患者11例(25.58%)。治疗后6个月复查HPV，研究组中26例患者转阴(60.47%)，其中低危HPV患者中19例转阴(67.86%)，多重HPV感染患者中7例转阴(46.67%)；对照组13例患者转阴(30.23%)，其中低危HPV患者中10例转阴(31.25%)，多重HPV感染患者中3例转阴(27.27%)。研究组HPV总转阴率和低危HPV转阴率均高于对照组，差异均具有统计学意义(χ2=7.9291、8.0137，P＜0.05)；两组高危HPV转阴率比较，差异无统计学意义(χ2=1.008，P＞0.05)。

表2 两组不同时间复发情况比较［n(%)］

2.4 两组不良反应发生情况比较 治疗期间两组均无明显局部药物过敏反应或全身不良反应，用药安全。

3 讨论

肛管内CA是一种常见的由HPV引起的性传播疾病，近年来，在同性恋人群中肛门CA的患者越来越多，肛管是CA的主要易发部位，尤其是男性性行为者［5，6］，有研究提示女性肛门上皮比外阴上皮更易感染HPV［6］，肛管内湿疣患者多合并有高危HPV感染，常伴有高级别上皮内瘤变和鳞状细胞癌，尤其男性同性恋患者［7］。由于肛管区有丰富的血液供应，黏膜折叠或扭曲，治疗区域往往暴露不足，亚临床病变和病毒感染区域无法有效治疗，并导致高复发率。建立治疗肛管CA和减少复发的有效方法是目前备受关注的课题。

治疗CA有多种方法，治疗方法的选择取决于CA的位置、大小、数量和医生的经验，包括有药物治疗(米喹莫特、鬼臼毒素、三氯乙酸、儿茶素)、液氮冷冻治疗、电烧灼和外科切除等。如外用咪喹莫特，建议手术后治疗，然而，因其毒性，会引起糜烂和溃疡，所以它的适应证仅限于外阴部和肛门周围的病变，对肛管病变禁止局部使用［8］。ALA-PDT是一种新型的疾病诊断和治疗技术，光敏剂在细胞内聚集并杀死病变细胞，能破坏疣体，并对亚临床病毒感染区造成选择性和特异性破坏，是治疗CA和非黑色素性皮肤肿瘤的新方法，该方法的治愈率和病毒清除率明显高于药物疗法或物理破坏疗法［9，10］。Ao等［11］研究中，15例患者(78.9%)接受3～6次ALA-PDT，1例患者接受了12次治疗，3例接受了16次治疗，最终19例患者可取得完全的临床缓解。但是单独采用光动力治疗，由于肛管内皱褶多，敷药后疣体不一定能够完全暴露在光照下，导致治疗次数和治疗成本增加。所以作者的研究中在兼顾患者治疗成本基础上，每例患者仅予以3次光动力治疗，并且治疗中每例患者使用2～3支光敏剂稀释成20%浓度后敷在皮损位置，导致对照组单纯使用光动力疗法治愈率(62.79%)和HPV转阴率(30.23%)低于既往研究。在光动力的基础上联合重组人干扰素α2b栓治疗，干扰素栓临床上多用于女性阴道HPV感染治疗，肛管内用药临床数据较少，重组人干扰素α2b可诱导白细胞和淋巴细胞产生具有酶活性的抗病毒蛋白，导致HPV E6/E7 mRNA、p16和 p53的表达量与阳性表达率均下降，不仅有抗病毒作用，还可以调节机体免疫能力，增强巨细胞吞噬能力，提高NK细胞、K细胞的杀伤活性，诱导内源性干扰素的作用［12，13］。肛管内湿疣患者多合并有高危HPV感染，既往有研究证实光动力联合干扰素α2b栓治疗宫颈高危型HPV持续感染者及低级别上皮内瘤变(CINⅠ)患者具有显著疗效，治疗后6个月高危HPV转阴率达70%～90%［14，15］。

综上所述，光动力联合重组人干扰素α2b栓能提高临床疗效，减少CA复发率，几乎没有副作用，并且可以减少单纯使用光动力次数，减轻患者经济负担，临床实践中值得推广应用。