利伐沙班治疗静脉血栓栓塞症患者的临床疗效

党永康 乌 兰 杨 柳 姜学超

赤峰市医院血管外科，内蒙古 赤峰 024000

深静脉血栓形成（deep venous thrombosis， DVT）多 见于下肢的深静脉，而其他部位发生DVT 栓概率小于10.0%[1]。肺栓塞是指由内或外源性因素作用下形成的栓子阻塞肺动脉及其分支，引起肺部循环和呼吸功能障碍的一种综合征。50%下肢DVT 可进展为肺栓塞，79%肺栓塞患者常伴有下肢DVT，因此下肢DVT 和肺栓塞是同一种疾病两种不同表现形式，故临床上将二者统称为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism， VTE）。VTE病死率位于肿瘤和心肌梗死之后[2-3]，随着年龄增长，VTE 的发病率呈上升趋势，自2007—2016 年期间，中国VTE 患者住院率增加了五倍以上[3-5]。 VTE 以抗凝治疗为主，积极有效的抗凝治疗可降低80%～90%VTE 再发风 险[5-7]。本研究探讨利伐沙班抗凝药物治疗VTE 临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取赤峰市医院2017 年09 月至2019 年06 月收治70 例VTE 患者，男性44 例，女性26 例，年龄28～70岁，平均（50.0±12.0）岁。根据抗凝治疗方案不同分为对照组（n=34）和观察组（n=36）。对照组，男性22例，女性12 例，平均（48.7±16.4）岁；观察组，男性22 例，女性14 例，平均（49.3±15.8）岁，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）初次发病的单侧混合型DVT 或VTE患者；（2）发病时间小于14 d；（3）完成90 d 及以上抗凝治疗及随访；（4）入组患者年龄≥18 周岁。排除标准：（1）妊娠或哺乳期妇女；（2）急性期VTE 患者接受溶栓治疗；（3）活动性出血或有高出血风险；（4）禁用低分子肝素、华法林和利伐沙班进行治疗；（5）肝、肾功能不全患者；（6）不能完成肺动脉计算机断层扫描血管造影（computed tomographic angiography，CTA）检查的肺栓塞患者；（7）存在下肢动脉疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 一般治疗

两组患者入院后，对患者的患侧肢体进行制动，禁止挤压并按摩患肢，观察患肢肿胀程度、皮温等变化。对于下肢DVT 合并肺栓塞患者同时应给予密切监测患者血氧饱和度、生命体征；对有胸痛、咯血等合并症患者给予对症治疗。

1.3.2 抗凝治疗

对照组患者采用传统抗凝药物给予低分子肝素钙每公斤体重100 单位，每12 h 进行皮下注射，同时联合使用华法林3 mg， 1 次/d，口服抗凝。当低分子肝素钙与华法林联合使用4 天后开始监测国际标准比值（international normalized ratio，INR），当INR 在2.0～3.0 范围内，停用低分子肝素钙，继续华法林抗凝治疗，定期规律检测INR（通常为3～4 天/次，最长不超过7 d）。根据INR 值调整华法林的口服剂量，以将INR 的值稳定在2.0～3.0 范围内。出院后长期规律口服华法林抗凝，华法林的使用剂量仍需根据检测的INR 值调整。

观察组患者入院后给予一般治疗的同时，连续21 天给予利伐沙班15 mg，2 次/d 口服；21 天后改为利伐沙班20 mg ，1 次/d 口服，规律抗凝。

1.4 观察指标

在治疗90 天后进行随访，随访截止日期2019 年 12 月 31 日。（1）观察并比较治疗前与治疗后90 天经皮氧分压（transcutaneous oxygen pressure，TcpO2）：患者患侧肢体足背部进行测量，电脑程序自动检测出TcpO2数值并记录，更换不同的测试位点，连续测量三次，取平均值。（2）静脉通畅情况[8-9]：将静脉通畅情况分为完全通畅、部分通畅、不通畅，并将下肢静脉分成7 段，分别为髂总静脉、髂外静脉、股总静脉、股浅静脉、腘静脉、胫后及肌间静脉。各段静脉全部通畅记录为完全通畅，任意一段为部分通畅记录为部分通畅；统计并计算完全通畅率，完全通畅率=（完全通畅例数/总例数）×100%。（3）观察和比较治疗后90 天 与治疗前的肺动脉CTA，确定血栓溶解的情况。肺栓塞患者CT 效果评价标准[10]：治愈：缺损肺段数完全消失；显效：缺损肺段数减少6～9 个或缺损肺段减少＞75%；好转：缺损肺段数减少1～6 个或缺损肺段减少＞50%；无效：缺损肺段数无明显变化；复发：缺损肺段数较前增加；死亡。总有效率=[（治愈+显效+好转）例数/总例数] ×100%。

1.5 统计学方法

应用 SPSS 13.0 统计软件对数据进行分析，计量资料采用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验，当P＜0.05 时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 经皮氧分压比较

治疗前，两组患者的TcpO2比较，差异无统计学意义；治疗后90 天，两组患者TcpO2较治疗前改善，观察组患者的TcpO2高于对照组患者，差异有统计学意义 （P＜0.05，表1）。

表1 两组患者治疗前后TcpO2 比较（mmHg，）

表1 两组患者治疗前后TcpO2 比较（mmHg，）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；治疗后90天与对照组比较，* P＜0.05

指标 时间 对照组（n=34） 观察组（n=36）TcpO2 治疗前 40.68±15.44 39.63±17.06 治疗后90 天 52.38±10.84# 58.13±11.22# *

2.2 完全通畅率比较

观察组患者完全通畅率为83.4%（30/36）高于对照组患者55.9%（19/34），差异有统计学意义，（χ2=6.275，P=0.012，表2）。

表2 两组患者治疗后完全通畅率比较

2.3 血栓溶解有效率比较

对照组患者血栓溶解总有效率为79.41%（27/34）低于观察组患者83.33%（30/36），差异无统计学意义，见表3。随访肺动脉CTA 结果见图1。

图1 观察组患者服用利伐沙班治疗前后肺动脉CTA 示意图

3 讨论

VTE 是血管外科常见的静脉系统疾病，具有高发病率、病死率等特点。本研究结果显示，两种抗凝药物临床疗效存在差异，观察组患者完全通畅率高于对照组患者，差异有统计学意义，表明两种抗凝药物治疗VTE 时抗凝机制不同。首先华法林主要作用于凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，通过抑制上述因子的γ-羧化并丧失生物活性，达到抗凝目的。华法林剂量—效应关系有很大的个体之间的差异，当INR 值大于3.0 时，临床相关出血风险明显增加20%；当INR 值小于2.0 时血栓形成的风险升高[11]。虽然临床上可以通过测定凝血酶原时间（prothrombin time， PT）及INR 监测华法林抗凝的效果和口服剂量的调整，但即使INR 达到指南推荐的治疗范围，也未必可以达到真正的抗凝作用；且少数患者可能存在凝血因子Ⅸ的突变，尽管PT 无明显延长，却仍有可能引起出血。而新型口服抗凝药物利伐沙班，其对游离和结合Ⅹa 具有高选择性、竞争性，还可以抑制凝血酶原酶复合物。在减少凝血酶生成的过程中，不会影响机体生理性止血的作用，同时也不会干预其对机体止血系统的正常调节作用，维持利伐沙班抗凝的高稳定性，从而相对降低出血、血栓形成风险。本研究结果显示，治疗后90 天，两组患者TcpO2较治疗前改善，观察组患者的TcpO2高于对照组患者，差异有统计学意义。TcpO2可以反映在静脉疾病中组织缺氧情况，能立刻从数值反映出来。数值越低，缺氧情况越严重。对于下肢DVT 患者，下肢血流量及流速下降，血氧运输量下降，TcpO2可出现下降。利伐沙班在治疗血栓过程中，血栓溶解更优于传统抗凝药物，使得下肢静脉血流情况改善更加明显。在随访结束时，两组患者均出现1 例复发，对照组患者血栓溶解总有效率低于观察组患者，表明利伐沙班在治疗VTE 时具有良好的临床疗效，不增加不良事件。

表3 两组患者治疗后血栓溶解情况

综上所述，利伐沙班治疗VTE 优于华法林，但利伐沙班虽克服了传统抗凝药物的局限性，对于重度肾损害（肌酐清除率＜30 ml/min）、中度肝损害（Child-Pugh B 类的肝硬化）患者利伐沙班是禁用。同时利伐沙班缺乏解毒剂或在遇到危及生命的出血时缺乏标准化的逆转策略，以及难以量化在紧急情况下可用的检测抗凝程度[12]。对于VTE 患者应根据患者自身危险因素进行探讨分析，在临床上要注意引起VTE 的一过性危险因素，同时还要及时发现持久性存在和原因不明的危险因素，制定适宜、有效的抗凝方案。本研究的不足：（1）样本例数相对较少，可能存在局限性；（2）在研究中，随访终点是90天，对于某些患者可能不是治疗终点，需根据患者情况决定抗凝疗程以及后续的抗凝方案。