急性心肌梗死入院直接胆红素与远期全因死亡的关系

高光仁，冯连荣，付金国，刘 静，王 磊，穆丽萍，张 军*

(天津医科大学沧州市中心医院教学医院 1.心内科；2.神经内科,河北 沧州061000)

由于抗栓药物的进展以及支架等器械的不断更新进步，近年来急性心肌梗死治疗方面已经取得显著地进步，但它目前仍然是一种严重威胁人类健康的疾病。因此，寻找能够早期个体化治疗的方案仍然十分重要。血清非结合胆红素(间接胆红素)是血红素通过血红素氧化酶途径自然降解的终产物。然后由肝酶UDP-葡萄糖醛酸基转移酶1将胆红素转化为可溶性形式，即结合型(直接胆红素)，由肾脏和胆道清除[1]。很早人们就研究发现胆红素是一种内源性抗氧化物[2]。以无心血管疾病的人群为研究对象，多项研究发现，总胆红素升高对心脏有保护作用。

然而，有研究发现对急性心梗合并有心衰临床症状和/或左室收缩功能减低的患者随访90天，高血清总胆红素水平组(>17.1 μmol/L)心血管死亡率或全因死亡率均显著增加[3]。国内许连军等[4]在一项前瞻性，观察性队列研究中观察了急性冠脉综合征患者基线直接胆红素水平与随访2年预后的关系。按三分位法将患者分为低胆红素组(<2.2 μmol/L)，中胆红素组(2.2-3.0 μmol/L)和高胆红素组(>3.0 μmol/L)。多因素Cox回归分析显示：与低胆红素组比较，中胆红素组的全因死亡风险增高(HR=2.23，95%CI 1.23-4.05，P=0.009)。有荟萃分析[5]发现高总胆红素水平的AMI患者发生院内主要不良心血管事件的风险增高1.65倍，发生心血管死亡的风险增高2.12倍，但未增加随访时的全因死亡风险。以上研究提示不同胆红素分型与不同冠心病分型相关性不同。本研究旨在探讨基线直接胆红素对急性心肌梗死远期全因死亡的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究为前瞻性，单中心，观察性研究。顺序入选自2015年4月至2016年8月在沧州市中心医院诊断为急性心肌梗死且发病至入院1个月内的患者，包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，1型非ST段抬高型心肌梗死(non-STEMI)和2型non-STEMI。入选标准：诊断急性心肌梗死且发病至入院1个月内，心肌梗死定义参考第三次全球心肌梗死诊断标准[6]。排除标准：既往有恶性肿瘤病史及肝胆疾病病史。研究方案已提交我院伦理委员会通过(批准文号：2018-035-01)，并取得患者知情同意书。

1.2 经皮冠脉介入治疗(PCI)方法及用药患者优先选择桡动脉入路。介入术前给予普通肝素100 U/kg，术前如已给予低分子肝素患者，普通肝素给予80 U/kg。术中维持活化凝血时间(ACT)大于250 s。ACT每30 min测量一次。术前常规给予阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg负荷剂量，之后以阿司匹林100 mg/日及氯吡格雷75 mg/日或替格瑞洛180 mg/日维持口服至少1年。支架选择药物洗脱支架。

1.3 资料收集包括人体测量数据，病史，心血管危险因素，超声数据，最终诊断以及出院用药信息均采集自电子病历系统。并由一名经过培训的研究人员校正。收集入院时的资料，包括：姓名，性别，年龄，体重指数(BMI)；冠心病危险因素，包括：高血压病，糖尿病，高脂血症病史，吸烟史；入院即刻药物使用情况；实验室化验检查：入院1 h内化验指标，包括超敏肌钙蛋白，谷丙转氨酶，谷草转氨酶，随机血糖，肌酸激酶同工酶，血钾，直接胆红素，总胆红素，血红蛋白，白细胞，红细胞，血小板，肌酐清除率。入院后24 h内第一次清晨空腹化验指标：总胆固醇，LDL-C，HDL-C，甘油三酯，APOA，APOB；围手术期经胸心脏彩超指标，包括：左房直径(LAD)，左室舒张末期内径(LVEDD)，左室射血分数(LVEF)。冠状动脉病变情况：冠脉Syntax评分，梗死相关血管(IRA)，冠脉受累支数，是否行急诊PCI，IRA的心肌梗死溶栓(TIMI)血流分级；IRA是否有血栓，急诊PCI时IRA是否后扩，IRA是否发生无复流，IRA是否抽吸血栓，IRA最终TIMI血流分级，IRA支架后最终是否仍可见血栓，各冠脉主支是否有钙化，支架总长度，是否应用IABP，是否保守治疗。保守治疗定义为未行冠脉造影或行冠脉造影后病变需要支架植入或冠脉搭桥但拒绝，要求药物治疗。

1.4 随访、主要研究终点及定义随访至2018年10月。由于随访时无法确定患者的确切死因，故选择全因死亡作为主要研究终点。

1.5 统计方法采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用Pearson 卡方检验;四格表中当单元格的期望频数为1-5的格子小于20%而且没有期望频数小于1的情况，采用连续校正；当有单元格的期望频数为0时，采用Fisher精确检验。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用Kruskal—Wallis检验。采用单因素及多因素Cox比例风险回归分析来确定与全因死亡相关的因素，入选参数为高血压病史，糖尿病史，高脂血症史，吸烟史，年龄，是否保守治疗，围手术期LVEF，Syntax评分。结果以β值、风险比(HRs)和95%可信区间(CIs)表示。采用双侧检验，以P<0．05为差异有统计学意义。以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用log-rank检验。使用受试者工作特征(ROC)曲线评估直接胆红素对急性心肌梗死远期死亡的预后价值。

2 结果

2.1共计293例患者入选，其中9(3%)例患者失访，最终入选患者284例，年龄(61.5±12.1)岁，其中男性202(71.1%)例，中位随访日期33(28,36)个月。研究期间，33(11.6%)名患者死亡。根据入院时直接胆红素水平分组，取所有随访患者的直接胆红素中位数3.5 μmol/L作为分组的界值。分为>3.5 μmol/L组(n=140)即高值组和≤3.5 μmol/L组(n=144)即低值组，两组患者基线资料，临床资料及治疗药物与介入相关数据见表1。

表1 高值组与低值组临床基线和冠脉介入指标的比较

续表1

2.2 不同入院直接胆红素水平的预后分析各组预后情况见表2：高值组死亡24例(17.1%)，高于低值组【死亡9例(6.2%)】。Pearson Chi-Square检验显示：两组全因死亡率差异有统计学意义(P<0.01)。

表2 研究结束时急性心肌梗死患者发生全因死亡的情况

2.3 不同预后直接胆红素水平的比较死亡组与存活组比较，两者直接胆红素水平差异有统计学意义[5.60(2.70,8.00) μmol /L 与3.40(2.50,4.60) μmol /L，P<0.01]。

2.4 以全因死亡为终点的单因素Cox回归分析结果与低胆红素组对比，高胆红素组全因死亡风险增高(HR=2.653,95%CI 1.233-5.709，P=0.013)，多因素COX回归分析结果见表3。与低胆红素组比较，高胆红素组的全因死亡风险增高(HR=6.575，95%CI 1.227-35.231，P=0.028)。

表3 以全因死亡为终点事件的Cox回归分析结果

2.5 生存分析对高值组及低值组患者做生存曲线分析，结果如图1。从图中可以直观的看到低值组的生存曲线高于高值组。而且两条曲线在各时点并没有发生交叉，Log-rank检验P<0.01。

2.6 直接胆红素对预后判定的ROC曲线根据是否发生全因死亡，做直接胆红素对预后判定的ROC曲线见图2，其曲线下面积为(AUROC)0.659，95%CI 0.550-0.768，P=0.003。对全因死亡事件的阳性预测价值为65%，阴性预测价值为66%。

图1 高值组与低值组全因死亡的Kaplan-Meier生存曲线

图2 入院直接胆红素预测急性心肌梗死患者33个月全因死亡的受试者工作特征曲线

3 讨论

本研究通过前瞻性，单中心，观察性研究，随访33个月发现，入院直接胆红素是急性心肌梗死远期全因死亡的独立危险因素，对远期全因死亡有一定的预测价值，且死亡组入院直接胆红素水平显著高于生存组。这些为早期识别高危人群提供了线索。

既往研究中胆红素对心血管疾病的影响结果不一致，可能与研究人群不同或研究目标为胆红素的不同类型相关。

既往对胆红素的相关研究，研究人群多为无心血管疾病的患者，且研究目标为总胆红素。

数项针对总胆红素及冠心病的相关研究均证实总胆红素对心脏的保护作用。 Gullu等[7]通过研究健康人群发现高血清总胆红素浓度能保护心脏防止冠脉血流储备受损和冠脉微血管损伤。Kim等[8]通过研究健康韩国人群发现高总胆红素浓度与Framingham风险评分负相关。Yoshino等[9]报道高胆红素水平与冠脉内皮功能改善相关。英国一项研究通过对一组既往没有心血管病史的人群随访发现基线总胆红素水平与远期心血管事件呈非线性相关(L型)，对比胆红素水平为10 μmol/L且含有相似心血管病危险因素的患者，胆红素水平为5 μmol/L 的患者有更高的任意心血管事件发生率，急性心肌梗死发生率以及全因死亡率[10]。Schwertner等[11]通过研究一组无症状男性飞行员和导航员，发现总胆红素与冠心病患病率呈显著负相关。一项队列研究随访无基础心血管疾病的人群发现，基线总胆红素水平与心血管疾病，心衰，急性心肌梗死，缺血性卒中均呈负相关[12]。

少数临床试验的研究对象为基线有心血管病人群且研究指标为总胆红素。Okuhara等[13]发现血清总胆红素水平在AMI患者升高，在非AMI患者则不升高。血清血红素氧合酶1(HO-1)蛋白水平在AMI患者也升高，而HO-1与胆红素正相关。该研究是第一次证明人类在应激条件下HO-1和胆红素水平升高。他们在该研究中发现，HO-1峰值水平(梗死后21小时)和峰值胆红素水平(梗死后15-18小时)都是观察心肌损伤的良好指标。黄等[14]研究发现总胆红素与急性心肌梗死明确相关，且升高的血清总胆红素与AMI后短期死亡率升高独立相关，但是与长期死亡率无关。但该研究并未明确采集的急性心肌梗死患者发病至入院的时间，且采血时间未明确，另外研究目标为总胆红素，故与本研究结果无冲突。

代谢综合症(MS)是影响STEMI患者3年心血管性死亡的独立因素[15]。国内陈启才等[16]通过一项大样本动态体检队列，观察了基线无代谢综合征的人群，发现血清直接胆红素每升高1 μmol /L，MS的发病风险降低27.8%(RR=0.722，95%CI：0.654-0.797)。直接胆红素与MS各组分关系中，血清直接胆红素与超重/肥胖、高脂血症的负相关关系显著。与男性相比，女性的直接胆红素水平与MS的负相关关系更为显著，<55岁者中，血清直接胆红素水平的升高与MS的发病呈负相关；而同期，Xiao-Hong Li等[17]通过对平均年龄(45.6±12.7)岁的一组人群随访5年得出相似结论。本研究中年龄为(61.5?12.1)岁，其中男性占71.1%，提示在急性心肌梗死患者这一特殊年龄结构比和性别比人群中，直接胆红素作用于MS的方式不同，从而间接影响急性心肌梗死的预后。

许连军[4]等通过对行PCI的及急性冠脉综合征患者随访2年发现，与低胆红素组比较，中胆红素组全因死亡风险升高，但高胆红素组与低胆红素组的全因死亡风险差异无统计学意义。而本研究均入选急性心肌梗死患者，且包括了部分保守治疗病人，发现高胆红素组较低胆红素组全因死亡风险显著升高，因此在急性冠脉综合征的细分类型方面进一步补充了直接胆红素的特征。

AMI时胆红素升高可能的机制：HO-1 在基础状态下主要表达于负责降解衰老红细胞的脾脏、肝脏及骨髓的网状内皮细胞中， 但在诱导条件下则可迅速高表达于多种其他组织细胞中[18]。心肌梗死发生后，心肌HO-1蛋白表达和活性上调[13,19-22]，而HO-1 的激活与表达上调相关。HO-1加快血红素分解为胆绿素、CO以及 Fe2+，而胆绿素通过 NADPH提供电子并在胆绿素还原酶的催化作用下还原为胆红素；血红素是肌红蛋白的辅基。因此，HO-1的表达上调和肌红蛋白释放可能是AMI后血清胆红素水平升高的原因。因此，基线血清胆红素水平反映了急性期心肌损伤的严重程度。因此在急性期过后，总胆红素对预后的预测价值降低[14]。

研究局限性：首先，本研究为小样本。另外，因随访时患者家属无法溯源具体死因，故只选择了全因死亡作为随访终点。此外，入选患者只包括了入住心内科患者，未包括因急性心肌梗死直接入重症监护室的人群，因此患者选择有偏倚，故今后研究应同时包括这部分人群。

展望：今后进一步研究AMI患者随访过程中直接胆红素变化曲线特点可以完善我们对直接胆红素特点的认知。虽然本研究中直接胆红素的预测价值未达到0.7，但是可能因为入选的病人为AMI发病1个月内的患者，进一步细分发病时间段及AMI类型可能会进一步提高直接胆红素的预测价值。