以失明为首发症状的线粒体脑肌病1例病例报道及文献分析

崔焜焱,姚建华,朱博驰,毛西京

(吉林大学第二医院 神经内科，吉林 长春130041)

1 临床资料

1.1 一般资料

患者，男，45岁，主诉：“双眼失明21天，认知障碍、右侧肢体活动不灵19天伴阵发性抽搐7天”于2018年11月26日入院。入院前21天劳累后出现双眼失明，伴周身不适、四肢酸痛及心悸，就诊于当地医院，行头部CT检查示左侧基底节区点状高密度影，化验示心肌酶及肌钙蛋白增高，心电图示窦性心动过速，未治疗，急诊于我院行头部MRI检查(图1)示左侧基底节区可见点状稍短T1信号，未同意进一步诊治。上述症状持续约19 h后视力好转，可识别物体形状及轮廓。入院前19天逐渐出现认知障碍及右侧肢体活动不灵，再次于当地医院行头部CT及头部MRI+MRA(图2)检查后诊断为“脑梗死”，口服拜阿司匹灵及静点药物治疗(具体不详)，症状未缓解，并逐渐加重至不能行走。入院前7天出现抽搐，表现为呼之不应，头向一侧转动，双眼上视，口角歪斜，口吐白沫，伴舌咬伤，双上肢屈曲，双下肢伸直，无二便失禁，给予地西泮静推后约10 min症状缓解，共发作1次。住院期间出现发热2次，体温最高达38.4℃。既往：近10年易疲劳，不能从事体力劳动，活动后易心悸；7年前出现“双耳听力下降”；9个月前“抽搐”1次，表现为呼之不应，头向一侧转动，双眼上视，口角歪斜，口吐白沫，伴舌咬伤，双上肢屈曲，双下肢伸直，无二便失禁。其母亲50余岁去世(具体原因不详)，身材矮小，有糖尿病及双耳听力下降病史；其姨母有双耳听力下降；其弟弟身材矮小，有听力下降。查体：身高：162 cm，体重：48 kg。意识清楚，反应迟钝，不完全性混合性失语。右上肢可见肌束颤动。右侧肢体肌张力增高，右上肢肌力3级，右下肢肌力3+级，右侧Babinski及Chaddock征阳性。余可配合神经系统查体未见明显阳性体征。

1.2 检测指标

心肌酶：乳酸脱氢酶 305U/L，α-羟丁酸脱氢酶 260 U/L。头部MRI(图3)：左侧颞枕顶叶见大片状稍长T1稍长T2信号，DWI左侧颞枕顶叶见大片状高信号，ADC信号混杂，脑室、脑池和脑沟及脑裂形态、大小及位置未见异常，中线结构居中。脑电图：背景活动：清醒安静闭目时双侧枕区可见低至中波幅6-7波/秒的θ节律，夹杂少量低波幅16-24波/秒的β波。调节调幅差，睁眼后α抑制欠完全。异常波：左侧额、前中颞区持续中波幅慢波活动。

1.3 基因检测(北京海思特医学检验实验室)

mtDNA A3243G位点杂合突变(图4)。

1.4 治疗方法和结果

给予维生素E、ATP、辅酶Q10、B族维生素、丁苯酞、左乙拉西坦等对症支持治疗。患者反应迟钝减轻，可简单沟通，经搀扶可行走，未再出现抽搐，患者家属要求返回当地医院继续治疗。后期随访知患者症状逐渐好转。

图1 2019年11月5日当地医院头部CT(A)及我院头部MRI(B-F)

图2 2019年11月14日当地医院头部CT(A)及11月18日头部MRI+MRA(B-F)

2 讨论

线粒体脑肌病有线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(Mitochondrial Encephalomyopathy,Lactic acidosis,And Stroke-like episodes,MELAS)、kearns-sayre综合征(Kearns-sayre,s syndrome，KSS)、 肌阵挛性癫痫伴肌肉篷毛样红纤维 (Myoclonus epilepsy ragged-red fibers,MERRF) 综合征及许多其他分型，其中MELAS是发生率最高的[1]。MELAS是一组主要临床表现为大部分在青少年时期起病，早期多表现为反复发作的头痛、恶心、呕吐，有活动后易疲劳，休息后又可缓解，可伴有体格和智能发育迟滞，神经性耳聋、共济失调等，成年后可出现卒中样发作，可表现为肢体瘫痪、偏盲、癫痫等的神经系统症状[2]，其他系统受累可表现有胃肠道症状(假性肠梗阻)、心脏传导阻滞、糖尿病、甲状腺功能减退等[3]。

图3 2019年11月26日我院头部MRI

图4 基因检测示mtDNA A3243G位点杂合突变

由于诸多MELAS患者复杂多变的临床表现,缺乏统一的诊断标准而易于误诊为脑梗死、脑炎、癫痫等，目前主要有Walker诊断标准和Morava线粒体疾病评分系统两套诊断标准，二者侧重点不同[4,5]，患者在治疗和预后判断上有所偏差。目前诊断MELAS的主要依据临床表现、血乳酸检测、肌肉活检、影像学检查、基因序列检测等进行综合诊断。中国神经系统线粒体病的诊治指南指出线粒体病具有神经系统易于受累以及多系统损害的临床特点，依据临床表现以及常规的MRI或电生理改变，可以考虑到线粒体病的可能性，而后进行线粒体病生物标志物测定、线粒体基因和呼吸链复合体功能检查，如果发现的异常具有致病性，而非老化或继发性改变，即可确定诊断并进行分型[6]。MRI对MELAS具有较高的诊断价值，伴有卒中发作的MELAS应该被认为是脑梗死患者的重要鉴别诊断[7]。与脑梗死不同的是，MELAS的影像学改变与脑血管支配分布不一致，并随时间的变化而波动、迁移，甚至是消失。MELAS卒中样发作急性期病变表现为T1WI低信号，T2WI及FLAIR序列呈对称或非对称的高信号。在DWI上MELAS常表现为皮层及皮层下高信号，但有研究表明随着病情病程不同，病变区ADC值也会发生相应改变。与脑梗死急性期仅存在细胞毒性水肿不同，MELAS急性期可同时存在细胞毒性水肿与血管源性水肿，但以血管源性水肿为主，故DWI上表现为高信号，但ADC值正常或轻度增高；慢性期主要为细胞毒性水肿，DWI高信号、ADC低信号；亚急性期表现为DWI和ADC高与低信号并存。有研究表明，由于细胞能量供应不足，1周后即发生细胞毒性水肿[8,9]。本例患者核磁ADC可见低信号及等信号，考虑血管源性水肿及细胞毒性水肿同时存在。

基因检测是诊断MELAS的金标准。研究证明，A3243G、A3252G、T3271C、T8993G和T8993C突变符合mtDNA致病突变的判断标准，是线粒体脑肌病较为常见的mtDNA致病突变[10-12]，其中线粒体脑肌病患者80%是由mtDNA第3243发生A到G的点突变(A4243G)所致，本例患者的突变位点即位于此处。

本例患者为45岁男性，既往无脑血管病危险因素及基础疾病，身材矮小，不耐受疲劳，既往有癫痫发作及双耳听力下降病史，其母亲、姨母及弟弟有相似病史，此次以卒中和癫痫发作形式起病，入院后化验提示乳酸脱氢酶高于正常，线粒体脑肌病患者可以伴有血乳酸及CK水平异常,但乳酸增高并非诊断线粒体病所必需，因患者有感觉性失语及肢体活动不灵，血乳酸测定未能进行。头部MRI可见左侧颞枕顶叶异常信号，为责任病灶，呈“层状坏死样”，头部MRA未见供血血管明显狭窄，由此可与脑梗死进行鉴别。患者病程中伴有发热，发热可为病毒性脑炎的前驱症状，MELAS与病毒性脑炎发病年龄相似，但病毒性脑炎一般无反复发作、无运动不耐受及相关家族史，MELAS急性起病前发热,可能与体温升高后机体能量需求增加、无氧代谢加强导致乳酸堆积有关[13]。行基因学检测，结果提示A3243G位点杂合突变，从而得以确诊。然而比较遗憾的是患者母亲已去世，姨母及弟弟拒绝行基因检测及进一步检查，未能追踪患者母系家属是否有mtDNA突变或是否为同一位点突变。

MELAS目前的治疗多以对症治疗为主，主要有饮食治疗、运动治疗、避免使用导致疾病加重的药物及针对线粒体功能障碍的药物等。针对线粒体功能障碍的药物通过抗氧化、清除自由基及补充代谢辅酶来改善患者症状。通过对该病例的学习，加深对MELAS临床诊治的认识和理解，以期早期诊断、早期治疗。随着人们对线粒体疾病的认识不断提高，更多的治疗措施将会被发掘，从而改善线粒体脑肌病患者的预后。