重症酒精性肝炎合并类白血病反应3例报告

姚秋艳，施荣杰

大理大学第一附属医院 消化内科，云南 大理 671000

酒精性肝病是长期、大量饮酒所导致的肝脏疾病。早期通常表现为脂肪肝，逐步发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。重症酒精性肝炎以快速进展或加重的黄疸、凝血异常及肝脏相关并发症等为主要表现，且此前8周内有大量饮酒史，Maddrey判别函数(MDF)评分>32或终末期肝病模型(MELD)评分>20, 并除外其他原因引起的肝病[1]。类白血病反应通常作为合并症报道，但重症酒精性肝炎合并类白血病反应报道少见。本文通过回顾性分析3例重症酒精性肝炎合并类白血病反应患者的临床特点、治疗方法及预后，并进行文献复习，以期对此类患者的诊断及治疗提供参考。

1 病例资料

病例1：患者男性，43岁，因“饮酒10年余，腹胀3个月，黄疸2周，双下肢浮肿8 d”于2016年5月20日入院。患者饮酒10年余，约500 ml/d烈性酒。曾于当地医院诊断为“酒精性肝硬化，肝功能失代偿期”。既往否认肝炎、药物毒物接触、血吸虫病史。入院后查体：体温 35.9 ℃，脉搏 111次/min，呼吸 21次/min，血压 111/80 mm Hg，BMI 26.9 kg/m2，肝病面容，全身皮肤及黏膜重度黄染，腹部膨隆，腹壁静脉显露，腹肌稍韧，全腹无压痛，无反跳痛。肝脾、胆囊触诊不满意。移动性浊音阳性，肠鸣音正常。双下肢轻度指凹性水肿。入院后全腹CT平扫+增强示：肝硬化，脾大，腹盆腔积液影像。双肺CT未见异常。骨髓涂片示：结合患者血象和碱性磷酸酶染色，符合类白血病反应(中性粒细胞型)骨髓象。痰培养、腹水培养、血培养、骨髓培养未检出致病菌。肝炎病毒学及自身免疫性肝炎抗体均阴性。入院后予保肝、退黄、利尿、改善凝血功能、放腹水治疗。经治疗后患者好转出院。2018年2月，患者再次大量饮酒，500 ml/d，皮肤及巩膜黄染进行性加深，伴乏力、腹胀再次入院，腹部彩超示：肝硬化，脾大，腹腔积液。再次入院后予保肝、退黄、利尿、改善凝血功能、放腹水治疗后好转出院。患者实验室资料及治疗前后对比见表1。

病例2：患者男性，51岁，患者因“巩膜黄染、尿色黄1年余，伴腹胀1个月余”于2017年5月11日入院。患者饮酒史16年，约350 ml/d，多为烈性酒，喜空腹饮酒。既往否认肝炎、药物毒物接触、血吸虫病史。入院查体：体温 36.6 ℃，脉搏 100次/min，呼吸 20次/min，血压 100/56 mm Hg，BMI 20.5 kg/m2。全身皮肤黄染，腹膨隆，腹壁静脉显露，全腹软，肝脾触诊不满意，移动性浊音阳性，双下肢凹陷性水肿。入院查腹部CT平扫+增强示：拟肝硬化，脾大，腹水。双肺CT示：右中肺、左肺上叶下舌段及双肺下叶少许纤维条索影。骨髓涂片示：符合类白血病反应(中性粒细胞型)骨髓象。痰培养、腹水培养、血培养、骨髓培养未检出致病菌。肝炎病毒学及自身免疫性肝炎抗体均阴性。入院后予保肝、利尿及对症支持治疗。经治疗后好转出院，患者实验室资料及治疗前后对比见表1。

病例3：患者男性，37岁，因“反复腹胀2个月余，皮肤黄染5 d”于2018年9月23日入院。患者饮烈性酒5年，250 ml/d，近2个月来出现持续性腹胀，伴纳差、乏力、厌油。5 d前自觉皮肤黄染、尿黄。既往否认肝炎、药物毒物接触、血吸虫病史。入院查体：体温 36.9 ℃，脉搏 114次/min，呼吸 20次/min，血压 94/56 mm Hg，BMI 19.8 kg/m2。全身皮肤黄染，腹膨隆，腹壁静脉显露，全腹软，右肝于约右肋下5 cm可触及肿大，左肝于剑突下2 cm处触及，质韧，有轻触痛，移动性浊音阳性，双下肢凹陷性水肿。入院后胸部CT平扫+增强示：双下肺局部胸膜稍增厚。全腹CT平扫示：肝脏肿大、肝裂略增宽，肝硬化待排，重度脂肪肝。骨髓涂片示：结合病史、血象、骨髓象及碱性磷酸酶染色，符合类白血病反应(中性粒细胞型)。痰培养、腹水培养、血培养、骨髓培养均未检出致病菌。肝炎病毒学及自身免疫性肝炎抗体均阴性。入院后予保肝、退黄、利尿及对症支持处理。患者实验室资料及治疗前后对比见表1。因患者肝功能仍差，凝血功能差，故转外院行人工肝支持治疗。

2 讨论

类白血病反应是指继发于各种病因引起的外周血细胞升高或骨髓中原始幼稚细胞增多，临床上酷似白血病的一种综合征，外周血WBC常达50×109/L以上，其实质是机体的一种防御反应，发病机制迄今为止尚不明确，原因包括重症感染、恶性肿瘤、大出血等[2]。邓坤仪等[3]回顾性分析显示，在类白血病反应中，原发病以呼吸道及泌尿道感染最为多见，分型以中性粒细胞型最为常见[4]。本文中，3例患者的类白血病反应均为中性粒细胞型，也证实了此观点。在酒精性肝炎患者中，WBC升高较为常见，但WBC一般不超过18×109/L[5]。酒精性肝炎合并类白血病反应罕见。

表1 3例患者治疗前后实验室指标比较

通过检索中国知网及PubMed数据库，酒精性肝炎合并类白血病反应国内有2例、国外有15例个案报道。临床表现主要为腹胀、皮肤巩膜黄染及双下肢浮肿，MDF评分均>32，其中12例患者合并肝肾综合征。治疗方式主要有保肝、退黄、利尿消肿等，其中4例患者使用了糖皮质激素。17例患者中11例死亡，死亡原因考虑为肝肾综合征等并发症[5-8]，高病死率证实了重症酒精性肝炎预后差，若合并类白血病反应，可能导致更差的结果。重症酒精性肝炎患者30 d病死率为20%～50%[9]。本文报道的3例患者，经治疗后血WBC均明显下降，现仍存活，考虑与使用了糖皮质激素相关。糖皮质激素作为强大的免疫抑制剂，能迅速抑制全身免疫反应及炎症反应，被广泛应用于严重酒精性肝炎的治疗中[10]，可显著改善严重酒精性肝炎患者的28 d生存率[11]。回顾既往文献，使用了糖皮质激素的7例患者仅有1例死亡，也支持此论断。糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，在临床使用过程中常导致WBC增多，但酒精性肝炎合并类白血病反应患者使用了糖皮质激素后，血WBC却明显下降，考虑为糖皮质激素治疗酒精性肝炎后随着肝功能的好转，WBC明显下降，更加支持酒精性肝炎可导致类白血病反应。

炎症反应在酒精性肝炎的发病机制中起到了至关重要的作用[12]，故大部分酒精性肝炎的患者WBC升高。在此基础上，本文认为重症酒精性肝炎合并类白血病反应的病理生理机制可能为以下几点：(1)大量酒精进入肠道后，肠黏膜天然屏障受损，防御功能下降，同时肠道微生态失衡，导致内毒素清除障碍，内毒素吸收入血后经与白蛋白结合输送至肝脏，导致Kupffer细胞激活，产生TNFα，大量释放的TNFα产生炎症联级反应导致类白血病反应[6]；(2)酒精的代谢产物乙醛具有致癌作用，可导致DNA损失、细胞死亡，从而激活机体免疫应答系统，释放IL-1、IL-8等炎症因子，从而使WBC升高、中性粒细胞浸润；(3)Argüelles-Grande等[5]在1例严重酒精性肝炎合并类白血病反应患者中检测到高水平的IL-18、IL-1β，IL-1β是IL-18的产物，能刺激骨髓产生集落刺激因子，导致中性粒细胞增殖和成熟，最终导致类白血病反应。

综上所述，重症酒精性肝炎合并类白血病反应在临床罕见，一旦出现，可能提示高病死率。因此，在WBC明显升高的酒精性肝病患者中，需尽快排外感染、肿瘤等情况，并完善骨髓涂片等检查明确是否存在类白血病反应。早期识别及诊断此类患者，尽早的规范使用糖皮质激素有可能改善患者预后，提高其生存率。