应用加权TOPSIS法评价某院伏立康唑使用情况＊

冉 烁，俞 吉，朱裕林

伏立康唑是合成的第二代三唑类抗真菌药物，具有抗菌作用强，抗菌谱广的特点，为氟康唑衍生物。但该药在体内代谢呈非线性药物代谢动力学特征，个体间差异较大，属于特殊级使用抗菌药物［1］。卫办医政发［2009］38号文及《抗菌药物临床应用管理办法》等相关文件中均明确规定医疗机构应按照《抗菌药物临床应用指导原则》对抗菌药物分级管理，要求合理使用抗菌药物，以减少过度使用和不合理使用所致的药物耐药［2］。

逼近理想解排序法（technique for order preference by similarity to solution，TOPSIS）核心思路是通过归一化原始数据矩阵，确定有限方案中的最佳及最差方案，并计算出某一方案与最优方案及最劣方案间的距离，而计算出该方案与理想方案的接近度，并以此为参照，对各个方案进行评价［3］。TOPSIS法具有合理、简便、灵活的特点，是医疗质量综合评价中常用的目标决策分析方法［4］。药物利用评价（drug use evaluation，DUE）是三级医院评审中的重要条款，是指依据预设的标准，对患者在药物治疗全过程中所涉及的药物选择、给药途径与给药剂量等方面是否合理而开展的评价，其目的是为获取最佳治疗效果［5］，药物利用评价工作的开展是临床药师工作中的一项重要内容。

笔者首先通过建立伏立康唑注射液DUE标准，再结合TOPSIS法对笔者所在医院2019年1月—9月中60份使用了伏立康唑注射液的归档病历进行了药物利用评价分析，以此判断医院临床使用伏立康唑注射液的合理程度。

1 资料与方法

1.1资料来源利用HIS系统抽取医院2019年1月—2019年9月使用伏立康唑注射液的相关病例，剔除资料不完整（如无停药时间）的不合格病历后共收集到60份原始病历。

1.2研究方法

1.2.1 伏立康唑DUE标准的建立 笔者参考伏立康唑说明书（商品名：威凡，Pfizer Ireland Pharmaceuticals）、《马丁代尔药物大典》［6］《抗菌药物临床应用指导原则》［7］《实用内科学》［8］《抗菌药物临床应用管理办法》［9］等，依据 DUE 标准操作指南［10］，初步拟定医院伏立康唑注射液的DUE标准，从用药的指征、过程与结果三方面出发总结，分别设立一级指标和二级指标，如将适应证、管理指标与药物的用法用量等作为一级指标，同时每个一级指标下均设多个二级指标，并一对一、点对点咨询医院相关临床医学和药学专家，以合理性、科学性和实用性的标准就上述DUE评价标准中各项指标进行补充与修改，并依据评价标准制定伏立康唑注射液评价细则（表 1）。

1.2.2 调查表格的设计 设计伏立康唑注射液合理用药评价表，主要内容：（1）基本情况：科室、住院号、性别、年龄、治疗时间及具体给药方案；（2）评价结果：一级指标、二级指标，二级指标中含有0、1与2的评价，分别代表合理、不合理与其他的评价。每份病历均依照评价细则进行评价并统计结果。

1.3数据库建立与评价

1.3.1 建立数据库 收集评价表并将评价结果统计后录入Excel表格，建立数据库，结合设计的伏立康唑药物利用评价标准分别用I1、I2等指代评价指标，对相应评价结果进行综合统计，使用打分制对相应结果进行评价，0代表合理赋予10分，1代表不合理赋予0分，同时根据情况对不确定的2根据具体情况分别赋予5或7分，并将统计结果录入Excel。

表1 伏立康唑合理用药评价细则

续表1

1.3.2 权向量的计算 对于多指标的评价，首先需要分别确定各个指标的相对权重，笔者结合参考文献［11］，确定选用基于属性的 AHM（Attribute Hierarchical Model）法确定各评价指标的权重，该次点评共有 N（N=19）个指标 N1～N19，确定各指标权重并量化成数值进行比较，若数值越高则表示重要性越高，如μij代表第J个指标相对于第i个指标的相对重要性比值，μii代表第i个指标相对于自身的比较， 而两项指标均满足：μij≥0，μji≥0 且 μij+μji=1。构成相对属性判断矩阵（Eij）19＊19，笔者按照公式（3）进行一致性检验，再依据公式（4）求得相对属性权重。

1.3.3 利用加权TOPSIS法进行伏立康唑注射液药物利用评价 建立伏立康唑注射液相关数据的数据矩阵，参考加权TOPSIS法综合评价在EXCEL中的实现方式［12］，通过评价结果同趋势化、无量纲化，得到最优与最劣方案，再通过计算某一方案与最优方案间的加权欧式距离评价其与最优方案的逼近程度Ci，若Ci越接近1，则说明其评价结果越优；反之，若越接近0，则说明其评价结果越劣。

2 结果

2.1权重的计算与最优解及最劣解的确定通过对属性判断矩阵进行的一致性检验，提示符合一致性的要求，并求得相对属性权向量、最优解及最劣解。

2.2各评价指标与最优方案的接近程度笔者用病历分析得到的Ci值与最优方案（Ci值为1）的接近程度作为相对接近程度，对60份使用了伏立康唑注射液的归档病历进行分析。评价结果显示在60份病例中，相对接近程度＜60%者24例（40%），60%～70%者 14 例（23．33%），70%～80%者 11 例（18．33%），80%～90%者 3例 （5%），＞90%者 8例 （13．33%）。TOPSIS加权法的优势是将每一份病历中伏立康唑注射液用药的合理性转化为可以直接进行比较值，结合专家咨询及对医嘱的综合评价并参考相关文献［13］，将接近度＜60%的评价为不合理处方，60%～80%的评价为基本合理病历，＞80%的病历评价为合理病历，其中处方不合理率为40%（表2）。

表2 相对接近程度统计表

2.3评价结果

2.3.1 用药指征评价 参考伏立康唑药品说明书，在调研的60份病历中未出现无适应证用药情况，但在所调阅病历中存在诊断不全的情况，如骨科一份病历，诊断为股骨颈骨折，病程录中虽记载有肺部感染情况但无该诊断。在对伏立康唑使用权限上，60份病历中，有7份病历中伏立康唑注射液的医嘱是由非具备高级职称人员的医师开具，而且事后也未补充相关资料，这也说明医院抗菌药物管理工作仍需加强。同时，大多数属于选用伏立康唑注射液开始经验性治疗，其中有24份病历在制定初始治疗方案时未行细菌学培养或实验室细菌学检查，提示对伏立康唑耐药但临床医师仍然经验性选用该药。此次所抽查的60份病历中，ICU科和呼吸科占42例，伏立康唑为抑菌剂，未有实验室证据下的长期反复经验性使用会增加耐药菌株的出现而导致临床治疗失败率增加，因此结合药敏学结果的药物选择尤其重要。60份病历中，仅有36份做了药敏学检查，存在过度依赖经验性用药情况。

2.3.2 用药过程评价 对药物治疗过程进行评价，可促进药物安全、合理、有效的使用，评价结果显示，在应用伏立康唑注射液的过程中，溶剂的选择、给药的时机及溶液的配制等均较规范，但伏立康唑为浓度依赖性抗菌药物，在说明书中明确指出无论何种给药方式，在首次给药时均需给予负荷剂量。但在所调阅60份患者病历中，仅有2份给予了符合剂量。同时，在药物治疗过程中，由于伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 的底物，合并使用酶诱导或抑制剂均及个体的基因型差异均会对伏立康唑的代谢产生影响，其中合并使用酶诱导剂会增加转运体活性，导致伏立康唑血药浓度降低，而合并使用酶抑制剂会引起伏立康唑血药浓度升高。笔者在点评工作中发现，有多个病例均为不合理使用酶诱导剂或抑制剂，如不恰当的联用奥美拉唑、泮托拉唑；因为伏立康唑治疗窗较窄，奥美拉唑为CYP2C19抑制剂，合并使用会导致伏立康唑血药浓度升高，引起不良反应。而泮托拉唑肝药酶抑制作用会也会导致伏立康唑血药浓度升高，过高的伏立康唑血药浓度也会负反馈引起泮托拉唑代谢异常，导致患者的肌病、神经系统症状、肝功能损害及急性肾衰竭［14］。

同时，CYP2C19酶对伏立康唑药物代谢动力学有明显影响，会导致伏立康唑存在显著的个体差异［15］。而根据CYP2C19的基因型，可将患者分为弱代谢型 （Poor Metabolizer，PMs）CYP2C19＊2/＊2、CYP2C19＊2/＊3 或 CYP2C19＊3/＊3；中间代谢型（Intermediate metabolizer，IMs） 及 快 代 谢 型（Extensive Metabolizer，EMs）（＊1/＊1）［16］。 但此次所调查对象，临床医师未针对患者不同群体而进行个体化给药。学者杨昭毅等［17］报道1例患者服用伏立康唑后导致视觉障碍伴肝功能损害，经排查后发现该不良反应与患者CYP2C19基因型为中间代谢型有关。连玉菲等［18］报道了一例慢代谢型患者使用伏立康唑注射液200 mg，q12 h给药后引起皮疹及黄绿视的不良反应，该患者后经剂量调整为100 mg，q12 h给药后未再次出现上述反应。该文所研究60例病例对象所使用伏立康唑，临床医师均按照说明书中用法使用，未针对患者不同的生理状况设计个体化方案。梁峰华［19］采用PCR-RFLP技术考察了49例侵袭性真菌感染患者给予伏立康唑注射液后血药浓度与基因组学的关系，结果发现PM组血药浓度明显高于 IM 组（P＜0．05），IM 组高于 EM 组（P＜0．05），此外，基因多态性对各组的药物疗效及不良反应的产生均有显著性影响（PP＜0．05）。由此可见，CYP2C19基因多态性对设计伏立康唑个体化给药方案有重要意义。关于CYP3A在伏立康唑的代谢影响，Murayama 等［20］发现，在 CYP2C19 弱代谢患者群体中，伏立康唑主要通过CYP3A代谢为羟基化产物，这种途径可能是CYP2C19弱代谢患者群体的主要代谢途径。

因此，临床使用中，建议临床医师应该结合患者基因型使用伏立康唑，若患者基因型为IM型，可按常规剂量给药，若为EM型，在常规剂量给药情况下结合血药浓度进行监测，若浓度过低，需增加给药剂量。而对PM型患者，需在说明书推荐给药方案上减少剂量并检测CYP3A4的基因多态性，非慢代谢者可给予说明书推荐剂量或适当增加剂量［21］，并结合血药浓度监测结果而制定个体化的伏立康唑给药方案，是实现基因导向性个体化治疗的重要方式之一。

2.3.3 用药后的评价 通过对患者的症状、体征、实验室及病原学检查可以评价伏立康唑注射液的临床疗效。60份使用了伏立康唑注射液的病历中，体征好转的占65%，但在使用伏立康唑注射液60份病历中，评价疗效的实验室检查及微生物再送检率较低，多数病历在制定治疗方案或初始治疗方案不满意时采取了疗效监测措施，如血常规监测、实验室微生物检查等，但仅有20例经实验室病原学检查提示经临床治疗后好转。

同时，在此次伏立康唑评价病例中，大部分患者均患有2种及以上的疾病，机体情况复杂，其中不乏肝癌、肝硬化、糖尿病肾病、高脂血症等患者。如病例中有一患者因使用精蛋白生物合成人胰岛素注射液而出现低血糖的不良反应，其原因主要为精蛋白生物合成人胰岛素注射液主要经肾胰岛素酶水解，而伏立康唑可以抑制胰岛素代谢酶活性，导致灭活减少，使胰岛素在血中浓度升高而引起血糖下降，导致不良反应［22］。由于伏立康唑与许多药物均可发生相互作用，所以临床医师在合并用药时务必谨慎，尽量简化用药，必须合并用药时需根据药理学特点调整给药剂量并进行血药浓度监测，临床药师也需牢记药物的相互作用提点，协助医嘱的审核，确保用药安全。

3 讨论

三级医院评审目录中在药事管理部分提出，需开展专项药物利用评价工作，而其该项工作的核心点就是需要建立完善的药物利用评价标准。在未开展结合TOPSIS法的药物利用评价工作之前，医院是按照药物说明书对目标药物进行评价，具体点评工作中，点评结果与某个具体点评人密切相关，学历、工作年限、工作经验等不同对同一份病历的评价差异较大［23］，存在主观随意性太强，一致性较差的特点，其评价结果往往只能为合理、基本合理或不合理，且基本合理医嘱较多，工作结束后其汇总指标又无法反映每份病历资料情况，导致对后续工作指导意义不强。而AHM法具有区分度高，随意性低的特点。因此，临床药师采用AHM法确定的19项二级评价指标的相对权重，TOPSIS法可以充分利用所有原始数据，不仅可以判断出每份病历的合理情况，而且计算出各个指标的总合理率，无疑，结合TOPSIS法的专项药物点评工作更适用于质量管理与改进［24］。

笔者在参考相关资料的基础上，结合专家意见，建立了伏立康唑注射液的DUE标准，建立的伏立康唑注射液DUE标准基本满足研究的需求，相应评价结果提示医院伏立康唑注射液的不合理使用现象目前仍较为明显，“给药剂量”“细菌学培养和药敏试验结果”“处方医师权限”“药物的不恰当联用”等指标是导致医嘱不合理的主要原因，大部分临床医师使用伏立康唑注射液不够规范，仍然停留在主观经验性用药层次上，应加强管理并规范用药以减少不合理用药现象。