髋关节骨折合并糖尿病患者在围术期不同血糖控制方案下的疗效差异及其预后影响因素分析*

汤夏莲,陈 平,唐义平,张 敏,曹晓红

(四川省医学科学院/四川省人民医院老年内分泌科，四川成都 610000)

调查显示，我国约有50%的成年人会出现血糖调节受损，并且老年糖尿病患者发病人数呈逐年上升趋势[1]。糖代谢异常导致的糖原异生会引起胶原蛋白的合成减少，这不但会影响手术切口愈合，还会影响中性粒细胞功能，导致机体免疫水平下降并发生医院内感染，有效控制糖尿病手术患者血糖水平在帮助其伤口愈合、减少住院时间、提高生存质量中起着重要作用[2]。髋关节骨折是老年患者常见疾病，须接受髋关节置换术，因此对髋关节骨折合并糖尿病患者围术期的血糖控制对于患者的恢复尤为重要。磷酸西格列汀具有增加活性肠促胰岛素的分泌从而改善血糖的作用，同时也具有改善胰岛β细胞功能的作用。阿卡波糖为α葡萄糖苷酶抑制剂，可延缓葡萄糖的吸收速度从而降低血糖水平[3]。研究显示，西格列汀联合阿卡波糖对于血糖的控制具有更好的效果，但目前极少有关于其在髋关节骨折合并糖尿病患者围术期中的应用研究[4]。人新饱食分子蛋白-1(Nesfatin-1)是胰岛素的敏感分泌肽，具有控制血糖、降低炎性反应的作用[5]。本次研究采用前瞻性试验方法，研究西格列汀联合阿卡波糖对老年髋关节骨折合并糖尿病患者手术的影响，并通过对血清炎性因子和Nesfatin-1的检测，分析其机制和预后。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年6月至2017年6月于本院接受手术治疗的老年髋关节骨折合并糖尿病患者120例作为研究对象，按照随机数表法分为观察组和对照组，各60例。观察组中男31例，女29例；年龄60～79岁，平均(68.36±3.25)岁；左侧34例，右侧26例；平均体质量指数(23.53±2.65)kg/m2。对照组中男33例，女27例；年龄60～80岁，平均(69.45±3.52)岁；左侧33例，右侧27例；平均体质量指数(24.15±2.59)kg/m2。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次研究已获得本院伦理委员会批准，患者及其家属知情同意并签署协议书。

1.2纳入、排除标准 纳入标准：(1)髋关节骨折并接受髋关节置换术，同时符合2型糖尿病诊断标准的患者[6]；(2)术前口服降糖药或皮下注射胰岛素者；(3)年龄在60～80岁者；(4)签署知情同意书的患者。排除标准：(1)合并甲状腺功能亢进等内分泌疾病者；(2)重度肝、肾功能障碍者；(3)糖耐量异常者；(4)合并皮肤疾病无法使用胰岛素泵者；(5)合并自身免疫疾病或合并其他部位严重感染者。

1.3方法

1.3.1干预方法 两组患者在围术期均给予常规治疗和护理，包括常规血糖控制、手术创口护理、抗感染治疗、营养支持以及糖尿病饮食护理。对照组术后使用常规降糖方案，使用胰岛素泵治疗，根据2010年的《中国胰岛素泵治疗指南》[7]使用胰岛素泵联合连续血糖监测系统强化治疗，血糖动态检测系统和胰岛素泵(MiniMed 22)均来自美国美敦力公司，该设备可连续检测血糖并根据检测值胰岛素泵皮下输注胰岛素(江苏万邦生化医药股份有限公司，H10890001)。观察组患者使用西格列汀(Merck Sharp & Dohme Italia，国药准字J20140095)联合阿卡波糖(杭州中美华东制药有限公司， 国药准字H20020202)治疗，西格列汀口服，每次100 mg，每日1次；阿卡波糖每次50 mg，每天3次，餐时服用。两组患者的血糖管理目标为患者空腹血糖(FPG)和睡前血糖(睡前PG)保持在4.0～7.5 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)小于8.0 mmol/L。两组患者均至少治疗2周。

1.3.2评价指标与方法 (1)血糖指标：分别在治疗前和治疗两周后(简称治疗后)检测或记录每例患者FPG、2 hPG、睡前PG、平均血糖(MBG)、平均血糖波动幅度(MAGE)、糖化血红蛋白。(2)临床疗效指标：记录每例患者术后血糖达标时间、切口愈合时间和住院时间。(3)血清炎性因子和Nesfatin-1：分别在治疗前后抽取每例患者清晨空腹外周静脉血5 mL，离心取上层血清，使用酶联免疫吸附试验检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和Nesfatin-1水平，试剂盒购买于上海信裕生物科技有限公司，严格按照说明书步骤操作。(4)不良反应：密切检测治疗过程中患者低血糖、感染等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组FPG、2 hPG、睡前PG、MBG、MAGE、糖化血红蛋白比较 治疗前两组患者的血糖指标水平差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后均下降；治疗后观察组的FPG、2 hPG、MBG、MAGE、糖化血红蛋白水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001)，见表1。

表1 两组血糖指标比较

组别nMBG(mmol/L)治疗前治疗后tPMAGE(mmol/L)治疗前治疗后tP糖化血红蛋白(%)治疗前治疗后tP对照组6015.64±2.259.31±1.467.987<0.0014.25±1.243.36±1.044.175<0.0018.33±1.046.86±0.865.235<0.001观察组6015.49±2.247.47±1.5312.532<0.0014.16±1.232.23±0.658.632<0.0018.41±0.175.86±0.545.925<0.001t0.4235.1950.3124.4650.2674.732P0.613<0.0010.805<0.0010.805<0.001

2.2两组临床疗效指标比较 观察组的血糖达标时间、切口愈合时间和住院时间均短于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)，见表2。

表2 两组临床疗效指标比较

2.3两组血清TNF-α和Nesfatin-1比较 治疗前两组血清TNF-α和Nesfatin-1水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均显著改善，差异有统计学意义(P<0.001)；治疗后观察组血清TNF-α水平低于对照组，而Nesfatin-1水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001)，见表3。

2.4两组不良反应发生情况比较 对照组共发生并发症26例(43.33%)，其中14例发生一种并发症，其他均合并两种及以上并发症。观察组共发生并发症17例(28.33%)，其中10例发生一种并发症，低于对照组(χ2=6.434，P=0.009)，见表4。

表3 两组血清TNF-α和Nesfatin-1比较

表4 两组不良反应发生情况比较(n)

2.5Logistic回归分析 本次研究中围术期发生并发症的患者共43例，将因变量定义为0=预后好(无并发症)，1=预后差(合并并发症)，将患者的FPG、血清TNF-α以及Nesfatin-1作为自变量纳入多因素分析，结果显示高水平FPG、血清TNF-α以及低水平Nesfatin-1均是预后不佳的高危因素，见表5。

3 讨 论

随着我国人口老龄化的加剧，老年糖尿病患者的比例逐年升高，但调查研究显示仅有27%的2型糖尿病患者血糖控制达到理想水平[8]。对于接受外科手术的老年糖尿病患者，由于交感神经受到刺激，兴奋后引起胰岛素拮抗剂的大量分泌，使血糖水平更易升高并且更加难以控制。血糖水平的持续升高不但会引起电解质紊乱、心血管疾病以及感染等情况的发生，还会导致手术创口愈合缓慢，严重影响患者的生活质量，也给患者带来极大的经济负担[9]。

胰岛素泵被越来越多地应用于临床，相较于常规的皮下注射胰岛素或口服胰岛素的方法，具有实时、简便的特点，但由于患者手术应激作用，其对于一部分接受手术的患者疗效不佳[10]。磷酸西格列汀是一种二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，可通过促进肠促胰岛素的分泌改善胰岛β细胞功能，改善胰岛素抵抗，降低血糖[11]。阿卡波糖是一种α葡萄糖苷酶抑制剂降糖药，在就餐时服用，可有效减少餐后葡萄糖吸收，保持血糖水平平稳[12]。为提高对血糖水平的控制力度，本次研究将磷酸西格列汀和阿卡波糖联合使用，结果显示两组患者血糖指标治疗后均明显下降，并且治疗后观察组的FPG、2 hPG、睡前PG水平低于对照组，同时观察组的血糖达标时间、切口愈合时间、住院时间短于对照组，且感染的发生率低于对照组。由于糖尿病患者处于应激状态，其血糖水平波动较大，通过胰岛素泵虽可实时监测血糖水平并释放胰岛素，但是胰岛素的用量具有一定的限制，并且胰岛素的起效也会有一定的滞后性，这可能加重血糖波动。此外，单纯的胰岛素有时不能有效对血糖进行调节，二磷酸西格列汀和阿卡波糖具有不同的调节血糖的机制，不但可以减少血糖的合成，还会促进血糖的利用，从而更有效地控制血糖。过往研究也显示，西格列汀联合阿卡波糖对血糖控制效果更好，这提示在髋关节置换合并糖尿病患者中，使用西格列汀联合阿卡波糖可更有效降低血糖水平，促进术后恢复[13-14]。

为进一步探讨西格列汀联合阿卡波糖对髋关节骨折合并糖尿病患者术后恢复的影响，笔者检测了血清炎性因子(TNF-α)和Nesfatin-1的变化情况，结果显示治疗前两组血清TNF-α和Nesfatin-1水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均降低，治疗后观察组血清TNF-α和Nesfatin-1水平低于对照组。目前已有研究证明高血糖直接影响手术伤口或者创面的愈合，相关动物实验发现氧化应激反应中会产生大量的活性氧(ROS)物质，而ROS会通过提高核因子κB(NF-κB)加重炎性反应，高水平TNF-α直接参与组织损伤影响创面愈合[15]。研究显示，Nesfatin-1除具有调节胰岛素分泌，促进组织摄取葡萄糖的作用以外，还可以通过促进胰高血糖素样肽-1(GLP-1)来抑制TNF-α水平[16]。以往研究显示，新发糖尿病患者血清中Nesfatin-1水平高于健康者，随着糖尿病病情的加重，Nesfatin-1水平会降低，说明Nesfatin-1具有代偿作用[17]。这提示西格列汀联合阿卡波糖可降低血清TNF-α水平，并提高Nesfatin-1代偿作用，降低炎性反应，并促进患者康复[18]。陈宽林等[19]的研究结果也显示沙格列汀具有提高Nesfatin-1水平的作用。同时进一步研究也显示，高水平FPG、血清TNF-α以及低水平Nesfatin-1均是预后不佳的高危因素，这说明血糖、炎性水平升高以及Nesfatin-1水平降低是引起髋部骨折伴糖尿病老年患者围术期不良反应的高危因素，血糖水平的升高会进一步促进氧化应激反应进而促进炎性因子的释放，影响预后[20]。

4 结 论

西格列汀联合阿卡波糖可更有效地降低血糖，从而减轻机体的炎性反应，促进创面愈合，减少住院时间，具有一定的安全性，并且通过控制血糖水平来下调血清TNF-α以及Nesfatin-1水平，可改善预后。