2型糖尿病性周围神经病变与心血管疾病相关性研究

黄 珂 石守森 张艳芳※

糖尿病及其并发症已严重威胁全球健康。国际糖尿病联合会(IDF)估计，到2040年糖尿病患者人数将增至6.42亿[1]。糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病的常见微血管并发症之一，这类神经病通常可分为局灶性/多灶性神经病，包括糖尿病性肌萎缩症和对称性多神经病，包括感觉运动多发性神经病。后者是最常见的类型，在医院中影响约30%的糖尿病患者，在社区中则影响25%[2，3]。有研究表明，糖尿病微血管病变是糖尿病周围神经病变发生发展的重要因素之一[4]。心血管疾病(Cardiovascular diseases，CVD)作为糖尿病慢性并发症之一，包括冠心病，外周血管疾病和脑血管疾病[1],近年来发病率显著攀升。糖尿病周围神经病变及心血管疾病作为糖尿病的慢性并发症，是否具有相关性对于患者得到尽早发现、治疗及预后具有重要价值。本研究旨在探讨2型糖尿病性周围神经病变与心血管疾病相关性。

1.资料与方法

1.1 研究对象 收集2017年9月至2018年3月在郑州大学附属洛阳中心医院内分泌科住院的2型糖尿病患者共621例，根据纳入及排除标准，共有419例2型糖尿病被纳入研究。录入患者的基本信息、血液学指标和并发症筛查等情况。纳入标准：所有研究对象2型糖尿病的诊断符合2016 ADA指南[5]。排除标准：①1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病；②急性糖尿病并发症；③其他原因引起的周围神经病变；④恶性肿瘤；⑤全身免疫性疾病；⑥自愿参加本项研究并签署知情同意书。根据纳入及排除标准，419例2型糖尿病者被纳入研究。该研究得到郑州大学附属洛阳中心医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 糖尿病周围神经病变被定义为踝反射减弱或消失、远端感觉降低、振动觉、温度觉异常、经神经电生理证实有神经传导速度减慢，并排除其他病因引起的神经病变[6]。心血管疾病(Cardiovascular disease，CVD)包括冠心病、外周血管疾病和脑血管疾病[1]。高血压病诊断标准：根据2013年欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会标准[7]。吸烟史定义为既往和/或现在吸烟。饮酒史定义为既往和/或现在饮酒。

1.3 方法 收集患者年龄、性别、糖尿病病程、家族史、吸烟史、饮酒史、高血压病等一般情况，糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)等生化指标以及相关并发症情况。其中，所有静脉采血相关指标要求受试者均至少禁食8小时，于次日清晨空腹进行采集。应用高效液相法检测HbA1c(MQ-6000糖化血红蛋白分析仪，华臣，上海)，葡萄糖氧化酶法测定TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA(日立7600全自动生化分析仪，日立，日本)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料用(均数±标准差)表示，组间比较用t检验，计数资料组间比较用卡方检验，多因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05时差异有统计学意义。

2.结果

2.1 一般情况 根据纳入及排除标准，共有419例2型糖尿病者被纳入研究。根据有无CVD将受试者分为非CVD组和CVD组，非CVD组中男性141例，女性102例，CVD组中男性80例，女性96例，研究者各临床特征如表1所示。

表1 各临床特征及相关并发症分布特点

2.2 各临床特征及相关并发症分布特点 结果显示：与非CVD组相比，CVD组女性患病率更高(P=0.013),更高龄(P=0.000),有更长的糖尿病病程(P=0.000),吸烟史(P=0.048)，更高的HbA1c(P=0.046)、Cr(P=0.009)、高血压病(P=0.040)、糖尿病周围神经病变(P=0.000)的发生率更高。即：性别、年龄、糖尿病病程、吸烟史、HbA1c、Cr、高血压病、糖尿病周围神经病变有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

2.3 多因素Logistic分析 将单因素分析中有统计学意义的相关指标，包括性别、年龄、糖尿病病程、吸烟史、HbA1c、Cr、高血压病、糖尿病周围神经病变纳入多因素Logistic分析模型中，结果显示：年龄、糖尿病病程、HbA1c、高血压病、糖尿病周围神经病变有统计学意义(P<0.05)。即2型糖尿病合并心血管疾病与年龄(OR=1.029;95%CI 1.009～1.050;P=0.004)、糖尿病病程(OR=1.058;95%CI 1.020～1.098;P=0.002),HbA1c(OR=1.396;95%CI 1.059～1.683;P=0.007),高血压病(OR=2.521;95%CI 1.070～2.954;P=0.026)，糖尿病周围神经病变(OR=10.434;95%CI 4.896～12.293;P=0.000)风险增加相关。详见表2。

表2 多因素logistic回归分析

3.讨论

我们的研究发现：糖尿病周围神经病变、年龄、糖尿病病程、HbA1c、高血压病是2型糖尿病合并心血管疾病的独立危险因素，即糖尿病周围神经病变可能作为一项独立危险因素以预测2型糖尿病者中心血管疾病的发生发展。心血管疾病，包括冠心病、外周血管疾病和脑血管疾病，在美国是致死的主要原因[1]，主要发病机制是血管内皮损伤所致内皮功能障碍。糖尿病周围神经病变作为糖尿病重要的微血管病变之一，发病机制为长期高糖环境下刺激周围神经血管上皮细胞(BECS)增生致微血管功能障碍，神经组织缺血缺氧，诱发炎症反应及内皮功能障碍[8]，因此二者从发病机制上具有相关性。有文献报道，在患有2型糖尿病的患者中，与无2型糖尿病个体相比，心血管疾病通常会提前14.6年出现，并且严重程度更高[9,10]；此外，有研究表明，2型糖尿病患者发生心血管疾病的可能性是无2型糖尿病的2倍[11],而与糖尿病相关的心血管疾病死亡风险增加了1倍以上[12]。糖尿病周围神经病变可能是糖尿病神经病变的最常见形式，在1型糖尿病和2型糖尿病中均以相似的频率出现，并且在诊断2型糖尿病时就已经存在[1]。一项人群调查研究显示30%的1型糖尿病患者和36%～40%的2型糖尿病患者会出现神经性症状[13]。Brownrigg[14]等对13043名起初无心血管疾病的2型糖尿病患者进行30个月的随访观察并记录发生心血管疾病事件等情况，对糖尿病周围神经病变与发生心血管疾病事件之间的相关性进行统计学分析，结果发现糖尿病周围神经病变与糖尿病患者发生首次心血管事件的风险增加相关。陈永刚[15]等人研究显示:高血压可明显增加糖尿病患者心脑血管事件风险。Tahniyah[16]等人研究表明，可以导致冠心病的心脏自主神经病变(Cardiac autonomic neuropathy，CAN)与糖尿病周围神经病变之间具有显著相关性，该试验通过对62例经电生理诊断为周围神经病变的2型糖尿病患者进行了横断面研究，同时发现心脏自主神经病变与收缩压相关。远端对称性多发性神经病作为糖尿病性神经病最常见的类型，在尼日利亚中北部Bello[17]等人招募175名2型糖尿病者，对其进行回顾性研究以评估远端对称性多发性神经病和心血管自主神经病变的患病率及预测因素，结果提示高血压和不良的血糖控制(主要反映指标为HbA1c)是对称性多发性神经病的独立危险因素，同时发现高血压是心脏自主神经病变的独立危险因素。这些均与我们的研究结果相一致。

但是，我们的试验也存在一定局限性。首先，本试验纳入的均为2型糖尿病者，对于1型糖尿病所致周围神经病变与心血管疾病之间相关性未进行系统研究；其次，有文献报道，在亚洲不同种族和地区对血管并发症的敏感性不同[1]，故对于糖尿病周围神经病变与心血管疾病之间相关性分析仍需多种族多地区的前瞻性研究得以进一步证实。

我们的研究发现，糖尿病周围神经病变可能作为一项独立危险因素预测2型糖尿病患者心血管疾病的发生发展，提示临床上对于2型糖尿病合并糖尿病周围神经病变患者应充分注意筛查心血管疾病，甄别是否存在心血管疾病风险，具有重要意义。此外，我们也应注意的是，对于糖尿病周围神经病变与心血管疾病之间相关性分析仍需多种族多地区的前瞻性研究以进一步证实。