睾丸生精功能障碍的促生精治疗

施长春 白文俊

1. 天津南开天孕医院泌尿男科（天津 300381）；2. 北京大学人民医院泌尿男科（北京 100044）

睾丸内精子的产生主要受生殖内分泌激素的调控，高浓度睾酮（Testosterone，T）的生精上皮及支持细胞环境是精子发生的必须条件。在生理情况下，下丘脑、 垂体及睾丸的内分泌激素形成完整的反馈调控系统，促进和调控精子的发生、成熟[1]。睾丸生精功能障碍是指因各种原因导致睾丸内生精上皮（或生精组织）生精能力下降，生精细胞部分或全部发育阻滞，形成少精子或无精子，导致男性不育。目前临床对睾丸生精功能障碍的治疗方法主要包括药物治疗、 手术治疗和辅助生殖。药物治疗在临床上被广泛使用，某些药物也确实对患者有一定的积极治疗作用，能提高自然妊娠或辅助生殖获精率，也是绝大数患者首选的治疗办法，但它却多是经验性治疗，效果也不十分确切。因此，掌握睾丸生精功能障碍的促生精治疗适应症、 治疗时机和注意事项，对提高临床治疗效果有重要意义。

一、睾丸生精功能障碍的病因与分类

按照睾丸生精功能障碍的病因和临床特点可以归纳为三类： ①原发性睾丸生精功能障碍，如染色体异常、睾丸炎、无睾症、隐睾、睾酮酶及LH 受 体(luteinizing hormone receptor，LHR)异常等；②继发性睾丸生精功能障碍，包括下丘脑及以上因素（如先天性和获得性促性腺激素释放激素（Gonadotropin-releasing hormone,GnRH） 不足、 体质性青春期发育延迟、Kallmann 综合症）和垂体因素（如垂体功能减退、肿瘤、高泌乳素血症、单纯LH/FSH 不足等）；③性激素作用异常（如雄激素受体异常、5α 还原酶缺乏、芳香化酶缺乏）和特发性因素，临床以特发性生精功能障碍多见。

二、睾丸生精功能障碍的诊断与评估

1.精液分析：按照WHO 人类精液实验室检验手册（第五版） 标准 （精 液 量≥1.5mL，精子浓度≥15×106mL，精子活力≥40%，精子正常形态≥4%）至少检测两次，可表现为弱精子症、畸形精子症、严重少精子症或无精子症。

2. 血清性激素： 是睾丸功能最直接最简单的评估检验依据，包括雌二醇（Estradiol，E2）、睾酮（T）、催乳素（Prolactin，PRL）、促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、 促 卵 泡 生 成 素 （Follicle stimulating hormone，FSH）。根据结果分为三种情形：低促性腺激素性性腺功能减退（以下简称低促）、高促性腺激素性性腺功能减退（以下简称高促） 及正常性腺功能（以下简称正常促）。血清性激素水平与睾丸生精功能的关系见表1[1]。

3. 抑制素B：主要由睾丸支持细胞产生，参与生殖内分泌、旁分泌及自分泌的调节。如果检测值偏低则提示睾丸生精功能障碍。

4. 生殖系统彩超：检测睾丸、附睾和前列腺、精囊发育状态、形态、大小；排除精索静脉曲张、输精管发育不良或者扩张及苗勒氏囊肿和射精管囊肿等。

5. 精液脱落细胞学分析： 精液生精细胞异常脱落是睾丸生精功能障碍的直接反应和受损表现，健康人精液中生精细胞按数量、比例有序排出，呈常态脱落。如果生精细胞脱落的数量、比例及形态出现异常，将有可能引起睾丸生精功能障碍，导致不育。进行精液脱落细胞学分析能够观察生精细胞和精子的发生、 发展的各个阶段，能够预测睾丸生精功能障碍的发展趋势并进行评估，为预防、诊断和治疗提供依据[2]。

表1 血清性激素水平与睾丸生精功能的关系

6.精浆生化检查：分析有助于了解附睾、前列腺、精囊腺功能，了解是否有精道梗阻或感染。

7.染色体核型和Y 染色体微缺失检测：男性正常核型为46XY，异常核型形式较多，影响机制和结果也是复杂多变，如脆性X 染色体综合征、易位、缺失、倒位、多体等。Y 染色体AZF 不同区域缺失预后各异：①AZFa 和（或）AZFb 区域缺失常导致唯支持细胞综合征（sertoli cell only syndrome，SCOS），基本无法通过睾丸取精术（Testicular sperm extraction，TESE）获得精子。②AZFc 缺失的男性患者，精液结果存在差异，可表现为无精子症或者少弱精子症，可经过卵胞浆内单精子显微注射技术 （Intracytoplasmic sperm injection，ICSI）生育，但男性后代有遗传风险。

8. 睾丸活检术：对手术获取的睾丸组织，通过组织结构及细胞种类来了解睾丸功能。生精功能障碍较轻的表现为部分生精细胞减少、成熟阻滞、局灶性生精障碍和混合型；严重者可表现为曲细精管严重玻璃样变，直径变小，支持细胞、间质细胞减少，生精细胞部分或完全萎缩，生精细胞也明显减少甚至无生精细胞。临床常以睾丸活检作为睾丸功能的一线检查评估方法，但笔者建议首选精液脱落细胞学分析结合性激素水平来综合评估更好。因为精液脱落细胞学与睾丸活检结果基本一致，反映的睾丸状态基本相同[2]，它最大的优点是无创伤、可重复，能实时、动态观察治疗进展，对疗效评估和治疗方案的选择更有参考价值。睾丸活检术为有创检查，取材具有局域性，可重复性差，因此不建议作为一线检查手段，两种方法的比较见表2。

表2 精液脱落细胞学和睾丸活检术比较

9. 中医认为肾藏精、主生殖，肾精的盛衰直接决定人体生长、发育和生殖，所有的脏器病变均以影响了肾藏精、主生殖的功能而导致不育，因此认为肾精亏损是男性不育症的根本病机，包括肾气虚弱、淤血阻滞、湿热下注、肝郁气滞和气血两虚因素[3]。

三、睾丸生精功能障碍的促生精治疗

本文讨论的促生精治疗方案是根据性激素结果分为“低促”、“正常促”、“高促”三类来展开论述。

（一）低促

可分为反馈机制正常和异常的低促。是由于下丘脑或垂体因素导致促性腺激素水平下调，睾丸内源性睾酮分泌不足的一类疾病，性激素表现为LH、FSH 低或正常，T 绝对低。

1. 反馈机制正常的低促，如特发性低促性腺激素性性腺功能减退 （idiopathic hypogonadotrophic sexsual hypofunction，IHH）、卡尔曼氏综合征及高泌乳血症等。

1.1 注射用绒促性素（HCG）2000～3000IU 联合注射用尿促性素（HMG）75～150IU，ih/im，每周2-3 次，每月复查一次性激素和精液。HMG 具有促进曲细精管发育、 生精细胞分裂和精子成熟；HCG 与LH 作用类似，促进睾丸间质细胞分泌T。两者合用可促进生精细胞分裂，精子成熟。根据国内外文献报道，该方案治疗男性IHH 患者2年生精率约在30%～50%[4]。

1.2 克 罗 米 芬25 ～50mg，po，qd。或 他 莫 昔 芬20mg，po，qd，每月复查一次性激素和精液。二者均系雌激素受体（Estrogen receptor，ER）调节剂，可阻断雌激素（E） 对下丘脑和垂体前叶的负反馈，增加血清FSH 和LH 水平，提高T，刺激精子发生。

1.3 溴隐亭、卡麦角林等多巴胺激动剂，主要治疗高泌乳素血症 （Hyperprolactinemia，HPRL） 和垂体腺瘤。建议从小剂量开始逐渐递增，每月复查一次性激素。多巴胺激动剂可使HPRL 患者的下丘脑功能恢复正常[5]，降低HPRL 对中枢抑制作用，增加FSH 和LH的释放，增加T 合成与分泌, 促进精子发生；对于顽固性HPRL,如单用多巴胺激动剂效果不佳，可以联合ER调节剂，可明显提高T 水平和精子活动力。因为PRL 下降后，性腺轴恢复可能较慢，如此时补充外源性睾酮或者HMG+HCG 会进一步抑制性腺轴, 如联合小剂量的抗雌激素药物，刺激垂体分泌促激素作用，临床效果会更快更明显[6]。HPRL 患者，要注意是否合并焦虑、抑郁等精神心理疾患，必要时请心理精神科医生会诊协同治疗，提高疗效。

1.4 GnRH 脉冲泵。模拟下丘脑GnRH 脉冲分泌获得生育能力，是接近“下丘脑－垂体－性腺轴”生理调节机制的治疗方法[4]。诱发青春期启动的治疗时间≤6月；在恢复生育能力时间则需≥6月。

2. 反馈机制异常的低促，如垂体柄中断综合征、空蝶鞍综合征等。

HCG 2000～3000IU 联合HMG 75～150IU，ih/im，每周2～3 次，每月复查一次性激素和精液。由于下丘脑-垂体之间反馈机制不健全，垂体不能自主分泌促激素或者分泌严重不足，不能用雌激素拮抗剂或芳香化酶抑制剂治疗，只能靠外源性补充促性腺激素，直接作用于间质细胞和支持细胞，促进生精细胞分化成熟。

（二）正常促

性激素水平均位于正常范围内，但T 值常在限值中线以下，精液分析为少、弱精子症，极少成为无精子症。如为无精子症，需进一步分析是否存在精道梗阻、射精/泌精障碍或生精基因异常等因素。

1. HCG 2000 ～3000IU 联 合HMG 75～150IU，ih/im，每周2-3 次，每月复查一次性激素和精液。作用机理见前（一）1.1 章节所述。

2.克罗米芬10～50mg，po，qd 或qod，或他莫昔芬20mg，po，qd。正常促时，E2对下丘脑更多的是抑制作用，克罗米芬和他莫昔芬的负性拮抗作用否定了E2对促激素的负反馈负性抑制作用，上调性腺轴，提高促激素水平，产生更多的T。

3、来曲唑2.5mg 或阿那曲唑1mg，po，qd 或qod，主要适用于因T／E 值偏低的少、弱精子症患者，尤其是适用于肥胖患者。二者系芳香化酶抑制剂，可阻断T 向E2的转化，降低E2，减少它对下丘脑的负反馈抑制作用，促性腺激素水平升高，有助于提高T 水平，促进精子发育成熟[7]。正常的促性腺激素浓度的男性内分泌失调用芳香化酶抑制剂治疗可提高T 水平和T/E 值，提高精子参数，而单独服用睾酮制剂并不能有效提高T 水平和精子参数[8]。

（三）高促

是以T 分泌减少，促性激素（LH 和FSH）反馈性升高为特征，临床多表现为无精子或少精子症。高促一般在青春期发育中、后期逐渐出现，青春期启动后随着性腺轴成熟，下丘脑的抑制阈值会逐步上调，当睾丸分泌的T 和抑制素达不到这个阈值时就会出现高促。高促状态下促性腺激素脉冲振幅相对降低，对间质细胞和支持细胞的刺激由于自身的下调而减弱，出现T 水平低下，生精能力减弱甚至丧失。多数高促原因和病理机制不明确，临床治疗难度大，最终大多只能采取辅助生殖获得后代。临床上对于“高促”可以尝试的治疗方案如下：

1. HCG 2000 ～3000IU 联 合HMG 75～150IU，ih/im，每周2～3 次。该方案为补救性HCG/FSH 治疗，建议适用于睾丸体积大于5ml 者。睾丸体积小于5mL 者可直接尝试行睾丸显微取精术获精行辅助生殖。“高促”状态下，自身促性腺激素脉冲振幅相对降低，此时增加外源性促激素，直接作用于支持细胞和间质细胞，进一步提高内源性睾酮，增加增殖细胞核抗原在精原细胞中的表达，促进生殖细胞发育成熟，提高精子质量、数量及睾丸取精术获精率。

2. 克罗米芬10～50mg，po，qd 或qod，或他莫昔芬20mg，po，qd。高促时，E2对促性腺激素负反馈正性上调，使用克罗米芬和他莫昔芬后，负性拮抗作用被否定，降调性腺轴，提升内源性睾酮水平。

3. 芳香化酶抑制剂（如来曲唑2.5mg 或者阿那曲唑1mg，po，qd 或qod）。作用机理见前（二）3 章节所述。

（四）其他治疗

包括养成健康的饮食习惯和作息，保持良好的心态，及时行精索静脉曲张结扎或隐睾下降固定术，联合抗氧化、改善睾丸微循环（如胰激肽释放酶等）治疗等。

（五）中医药治疗

中医根据“肾藏精，主生殖”理论，以补肾法则作为基本治则，在辩证论治的基础上正确灵活应用补肾法，辅以疏肝、清热利湿、活血化瘀、健脾益气，兼顾调和肾阴肾阳，阴中求阳，阳中求阴[3]。

（六）促生精治疗注意事项

1.使用HCG 和HMG 时, 要警惕治疗后生精能力反而更差的可能。因为外源性“双促”不同于生理性脉冲刺激模式，是非脉冲的持续高辐刺激，治疗后易出现人为的“低促”或生精细胞过渡刺激现象，导致生精能力更差或精子越来越少，需提前充分的医患沟通和预见。

2.克罗米芬、他莫昔芬和芳香化酶抑制剂使用后T升高的同时，促性腺激素水平也会升高，此时支持细胞和间质细胞均处于代偿状态，用药时间长了可能会出现支持/间质细胞失代偿，严重者会导致生精能力进一步衰竭，尤其在治疗“高促”时更易出现。故需根据性激素和精液脱落细胞学分析结果，适时调整药物种类、剂量和频率，将T、E2维持在限值中间值附近即可。芳香化酶抑制剂会导致E2水平降低，部分患者可能会出现性欲减退，一般停药或减量后可自主恢复，建议提前做好医患沟通。

3. 促生精治疗时，患者如合并有甲状腺功能减退、先天性肾上腺皮质增生症时，需一并治疗，并注意相应药物的副作用和禁忌症。

4. 上述方案中除“低促”治疗时间可以持续数月或更久外，其余情况的治疗时间建议使用3～6 个月左右为宜，定期复查，如效果不佳及时调整治疗方案。

四、结论与展望

睾丸生精功能主要受下丘脑-垂体-睾丸轴调控。下丘脑脉冲式产生和分泌促性腺激素释放激素（GnRH），经垂体的门脉系统到达垂体，作用于腺垂体的促性腺激素细胞，分泌FSH 和LH。一般认为LH 主要作用于间质细胞，与细胞膜受体结合后，引起并维持间质细胞产生T；FSH 主要作用于支持细胞，使后者产生雄激素结合蛋白（ABP）和抑制素（inhibin），因此精子的产生需要正常水平的FSH 和LH 共同调控。ABP 与T 有很强的结合力，两者结合后被转运到生精小管生精上皮及管腔中，在局部形成高浓度T 环境，促使生精细胞分化、发育、成熟。

T 与睾酮受体结合，在支持细胞或肝脏经芳香化而形成E2，与间质细胞膜上ER 结合抑制T 产生形成负反馈，抑制下丘脑及垂体生殖激素的产生。然而内分泌激素对精子发生的调控仍不是很清楚，T 只对精子发生过程的某些阶段起作用，而非全部。在促性腺激素不足的患者中，补充外源性睾酮不能使睾丸内达到生精所需的高浓度睾酮，且大剂量补充外源性睾酮还可抑制LH，使内源性睾酮骤降而抑制精子发生。

综述所述，精子发生受支持细胞、管周细胞、间质细胞及生殖细胞在内的复杂的内分泌、 旁分泌及邻分泌相互调节作用的调控。高浓度内源性睾酮对精子的发生非常重要。利用内分泌轴系中的负反馈作用,通过给予抗雌激素药物或芳香化酶抑制剂,可减弱睾酮及其芳香化产物的持续负反馈调节作用,增加内源性促性腺激素的分泌, 而且还能去除雌激素对生精的副作用,恢复生精或提高精液质量[9]。文中介绍的药物治疗多为经验性内分泌干预调控性腺轴，提高内源性睾酮水平，促进精子发生，治疗效果在某种程度上可能有限的。这也促使我们更加努力，更深入的了解导致男性生殖潜能降低的病理生理机制，以期待摸索出更有效的治疗方案[10]。

对于生精细胞完全缺失或促生精治疗无效者，目前有人提出生物技术或将是他们的希望，如人类胚胎干细胞治疗，目前通过优化多种成体干细胞分离纯化和体外培养技术，改进干细胞定向诱导分化条件，并对诱导细胞免疫表型、分化调控、生物特性、临床应用安全性评估进行系统研究，为干细胞治疗的临床应用奠定了基础[1]。