正交试验法优化丹七活血丸成型性工艺研究

黄志峰，李得堂

（广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405）

丹七活血丸是我院院内制剂，由三七、党参、丹参、赤芍等8 味中药组方，具有益气活血功效，临床用于防治冠状动脉硬化性心脏病（简称冠心病）、心绞痛、高脂血症、气短等[1]。该丸传统制备方法采用纯化水作为黏合剂，由于干膏粉粉碎后的细粉吸湿性较强，黏性较大，采用塑制法易造成黏连，影响外观完整性及其有效成分的溶出和释放，进而影响疗效。为保证该丸剂外观完整、溶散时间缩短，制备工艺更科学合理，本研究中选用不同体积分数的含水乙醇作为黏合剂，使用正交设计试验法优选丹七活血丸最佳成型性工艺条件。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

CT－C － Ⅱ型热风循环烘箱（常州永邦干燥机械有限公司）；LF3 －400 型粉碎机（烟台制药机械有限公司）；CHJ －200C 型槽型混合机，YUJ －17B 型高效全自动制丸机，均购自天水华圆制药设备科技有限责任公司；ZB －1E 型智能崩解仪（天津市天大天发科技有限公司）。

1.2 试药

三七（批号为1907001），党参（批号为1910001），丹参（批号为1908001），赤芍（批号为1904001），川芎（批号为1903001），黄芪（批号为1909001），桑寄生（批号为1906001），郁金（批号为1909001），均由广州市岭南中药饮片有限公司提供。

2 方法与结果

2.1 因素水平设计

取处方量黄芪、郁金、桑寄生和赤芍，加水煎煮2次，合并2 次煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；其余4 味，干燥并粉碎过筛；将稠膏与药粉混合均匀，干燥粉碎，加入黏合剂塑丸，干燥选丸即得。该丸剂溶散时限，按2015年版《中国药典（一部）》丸剂溶散时限方法进行测定。通过正交试验法对可能影响丸剂溶散的因素：干膏的粉碎度（因素A）、乙醇体积分数(因素B)、干燥温度(因素C)、干燥时间(因素D)为考察因素，按L9（34）表进行试验，并根据实际生产情况，每个因素设3 个水平[2－3]。详见表1。

表1 正交试验因素水平表

2.2 试验方案与结果

以该丸的溶散时间为考察指标，干燥方法按文献[4]采用间歇热风循环干燥法，干燥后该丸剂含水量均需要符合现行药典标准和院内制剂丸剂内控标准。详见表2。

表2 正交试验方案与结果

以该丸的溶散时间为评定指标，由表2 中R 值可见，各因素对试验结果影响为B ＞A ＞C ＞D。由表3 可见，乙醇体积分数、干膏粉碎度对丸剂溶散时间的影响差异有统计学意义，而干燥时间、干燥温度对丸剂溶散时间影响较小。从提高生产效率和节约能效的角度考虑，将最佳塑制工艺定为A2B2C3D1，即干膏粉碎成100 目细粉，用80%乙醇塑丸，制成的丸剂在80 ℃干燥8 h。

表3 方差分析结果

2.3 最佳工艺与传统工艺制备丸剂溶散时间比较

与传统工艺比较，各制备5 批丸剂，分别测定各批次的溶散时间。经统计学双总体t 检验方法处理，丸剂的溶散时间差异有统计学意义（P ＜0.01）。详见表4。

表4 丹七活血丸传统、最佳工艺制备丸剂的溶散时间比较(min)

3 讨论

丹七活血丸的溶散时限与制备过程中的诸多因素相关，干膏粉末过细会影响其粉体中毛细管和孔径数量，从而影响水分渗透到丸剂内部。中药丸剂干燥过程中通常伴随着传热和传质，因此，可能存在中药丸剂指标性成分流失或化学转变的现象，最终导致丸剂干燥后药效降低或失效[5]。选择合理的干燥方法和设备，以及对干燥工艺参数进行优化可稳定其指标性成分含量[6]。丹七活血丸指标性成分为三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1，制备时在80 ℃干燥8 h，其指标性成分含量均在该制剂内控标准范围。通过正交试验考察，干膏粉碎度因素为A2＞A1＞A3，用100 目干膏粉塑制的丸粒其溶散时间最短；干膏粉采用塑制法制丸，直接加水混合搅拌易造成黏连，不利于丸剂成型，影响丸剂外观形象，改用加入含水乙醇能有效改善。根据以往经验，塑制法制丸的切丸粒阶段，缓慢滴入95%乙醇，有利于丸粒分离，干燥时不易产生黏连，能降低不合格丸粒的产生。

丹七活血丸为我院治疗冠心病、心绞痛的自制中药制剂，临床疗效显著，降低该丸剂溶散时限，有利于药物的吸收，提高疗效。本试验中采用正交试验法优化丹七活血丸，最佳成型工艺为干膏粉粉碎成100 目细粉、用80%乙醇塑丸、制成的丸剂在80 ℃干燥8 h。本研究结果可为其工艺优化和质量标准的提高提供科学、合理的依据。