尼非卡兰治疗心房颤动复律有效性和安全性系统评价

李国熊，余坷坪，王 真，李 鹏，周 涛

（1. 中国科学院大学重庆医院，重庆 400013； 2. 重庆医药高等专科学校附属第一医院，重庆 400060）

尼非卡兰（nifekalant）是一种单纯的钾通道阻滞剂，不同于其他Ⅲ类抗心律失常药物，不阻滞钙通道及β受体，无负性肌力作用，不影响心功能，目前主要用于存在生命危险且其他抗心律失常药物无效或不能耐受的室性心动过速、心室颤动患者[1]。近年来，其开始试用于房性心律失常的治疗，包括心房颤动（房颤）[2－3]。本研究中采用Meta 分析方法对国内外公开发表的关于尼非卡兰治疗房颤的文献进行系统评价，旨在定量评价尼非卡兰对房颤复律的有效性和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：国内外公开发表的随机对照试验（RCT）和非随机同期对照试验（NRCCT）；房颤患者；年龄、性别不限；试验组患者使用尼非卡兰转律，对照组患者使用胺碘酮、电复律、射频消融或其他对照；结局指标包括房颤复律的有效率(有效是指房颤心律转为窦性心律；无效是指房颤未转为窦性心律，或短期内转为窦性心律，随访仍为房颤心律)和安全性指标[ 严重不良反应（SAE）涉及恢复窦性心律过程中尖端扭转室性心动过速（TdP）、室颤等威胁生命的不良反应；一般不良反应包括室性早搏、窦性心动过缓、低血压、静脉炎等]。

排除标准：非中英文的文献；数据不全或无法获取全文的文献；动物实验；重复发表的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索The Cochrane Library，PubMed，Web of Science，Embase，CNKI，VIP，WanFang Data 数据库，搜索尼非卡兰用于房颤的相关文献，检索时限为自建库至2019 年11 月。采用自由词联合主题词的方式进行检索，英 文 检 索 词 包 括“nifekalant”“atrial fibrillation”“rhythm recovery”等，中文检索词包括“尼非卡兰”“房颤”“复律”等。手工检索纳入研究的参考文献。以PubMed 数据库为例，具体检索策略见图1。

图1 PubMed 检索策略

1.3 文献筛选及资料提取

根据纳入和排除标准，由2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括纳入研究的基本信息，如研究题目、第一作者、发表期刊等，研究对象的一般资料和干预措施，所关注结局指标和结果测量数据。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane 手册5.1.0[4]中推荐的针对RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。偏倚风险评价包括：随机序列产生，分配隐藏，实施偏倚，测量偏倚，失访偏倚，发表偏倚，其他偏倚7 个条目，每个条目评价结果分低风险、不清楚和高风险3 个等级，最终以偏倚风险图表示。2 位研究者使用标准化数据提取表独立对纳入研究进行偏倚风险评价，对不一致的结果通过讨论或征求第三方意见解决。

对于NRCCT，采用MINORS 指南[5]推荐的方法评估NRCCT 质量，包括12 个质量评价指标：明确规定的目标；纳入连续患者；预期数据的收集；与研究目标匹配的研究终点；终点指标评价的客观性；与研究目标匹配的随访时间；失访率低于5%；是否估计了样本量；对照组是否恰当；对照组是否同步；组间基线一致；统计方法是否恰当。评分标准：没有报道计0 分，报道但不准确计1 分，报道且准确计2 分。如果分数不低于16 分，则表示质量高，否则质量低（＜16 分）。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3 统计学软件分析。二分类资料采用相对危险度（RR）为效应指标，事件发生率小时采用比值比（OR）为效应分析统计量，效应指标均给出其点估计值和95%置信区间（CI）。异质性采用χ2检验进行分析（检验水准设为α ＝0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间异质性无统计学意义（P ＞0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型分析；若各研究结果间异质性存在统计学意义，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta 分析；明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，异质性过大则排除。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献基本特征

首次检索获得相关文献732 篇，剔除重复文献298 篇，剩余434 篇，阅读文题和摘要后排除动物实验及其他不符合标准的文献402 篇，筛选出可能符合的文献32 篇，进一步阅读全文，排除观察性研究26 篇，最终纳入6 篇。其中，5 篇RCT，1 篇NRCCT，共计455 例患者，试验组217 例，对照组238 例。纳入文献基本特征见表1。

2.2 纳入文献质量评价

1 篇NRCCT 文献MINORS 评分为14 分。5 篇RCT文献中4 篇提及随机分组，1 篇未提及；2 篇详细说明了随机的方法（1 篇使用计算机产生的随机序号，1 篇使用随机数字表法），其余3 篇的随机分组方法未知。所有文献的分配隐藏方法不清楚；3 篇文献使用单盲，2 篇文献使用盲法未知；所有文献结局资料均完整，且无选择性报告结局指标，其他来源不清楚。纳入RCT 研究的偏倚风险评价见图2。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 有效性评价

6 项研究[6－11]合并后发现，各研究结果间异质性存在统计学意义（P ＝0.006，I2＝70%，χ2＝16.44），逐个分析排除明显异质性（NRCCT 组[11]）后，剩余5 个RCT[6－10]包括尼非卡兰组176 例，对照组178 例。采用固定效应模型分析（P ＝0.45， I2＝0% ， χ2＝3.70），结果显示，尼非卡兰与对照组房颤复律有效率差异无统计学意义[RR ＝1.09，95% CI （0.98，1.22）， P ＝0.11， Z ＝1.59]。详见图3。

表1 纳入研究基本特征

图2 纳入文献的偏倚风险图

根据不同治疗方案，进行亚组分析。尼非卡兰组与其他药物组（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效应模型分析（P ＝0.43，I2＝0%，χ2＝1.68）。合并结果显示，尼非卡兰与其他药物转复率差异处于临界值[ RR ＝1.15，95% CI （1.00，1.31）， P ＝0.05，Z ＝1.99]；尼非卡兰组与胺碘酮相比，采用固定效应模型分析（P ＝0.23，I2＝29%，χ2＝1.42），合并结果显示，尼非卡兰与胺碘酮房颤复律有效率差异有统计学意义[RR ＝1.16，95%CI（1.02，1.33），P ＝0.02，Z ＝2.30]。但尼非卡兰和电复律因异质性无法判断，详见表2。

2.3.2 安全性评价

总体不良反应发生率：共有4 项研究[7－9，11]报道。尼非卡兰组4 例，对照组22 例，详见表3。采用固定效应模型分析（P ＝0.54，I2＝0%，χ2＝2.17），结果显示，尼非卡兰组与对照组总体不良反应发生率差异有统计学意义[RR＝0.23，95%CI（0.09，0.64），P ＝0.004，Z ＝2.84]，详见图4。根据不同治疗方案，进行亚组分析。尼非卡兰组与其他药物组（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效应模型分析（P ＝0.44，I2＝0%，χ2＝1.64），合并结果显示，尼非卡兰与其他药物总体不良反应发生率差异有统计学意义（P ＝0.04）；尼非卡兰组与胺碘酮相比，采用固定效应模型分析（P ＝0.41，I2＝0%，χ2＝0.69），结果显示，尼非卡兰与胺碘酮总体不良反应发生率差异有统计学意义（P ＝0.03）。详见表3。

SAE 发生率：3 项研究[8－9，11]报道，尼非卡兰组1 例TdP、1 例室颤，对照组1 例室速。采用固定效应模型分析（P ＝0.51，I2＝0%，χ2＝1.36），结果显示，尼非卡兰SAE 与对照组差异无统计学意义[ RR ＝1.66，95% CI（0.34，8.12），P ＝0.53，Z ＝0.63]。根据不同治疗方案，进行亚组分析。尼非卡兰组与其他药物组（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效应模型分析（P ＝0.35，I2＝0%，χ2＝0.86），合并结果显示，尼非卡兰SAE 与其他药物差异无统计学意义（P ＝0.94）。详见表4。

图3 尼非卡兰组与对照组总有效率比较Meta 分析森林图

表2 尼非卡兰组与对照组复律有效率的Meta 分析结果

图4 尼非卡兰组与对照组总不良反应发生率比较Meta 分析森林图

表3 尼非卡兰组与对照组总体不良反应发生率Meta 分析结果

表4 尼非卡兰组与对照组SAE 发生率Meta 分析结果

表5 尼非卡兰组与对照组一般ADR 发生率Meta 分析结果

一般ADR 发生率：4 项研究[7－9，11]报道。采用固定效应模型分析（P ＝0.26，I2＝25%，χ2＝3.98），结果显示，尼非卡兰一般ADR 与对照组差异有统计学意义[ RR ＝0.18， 95% CI （0.06， 0.56）， P ＝0.003， Z ＝2.97]。根据不同治疗方案，进行亚组分析。尼非卡兰组与其他药物组（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效应模型分析（P ＝0.20，I2＝38%，χ2＝3.21），结果显示，尼非卡兰与其他药物差异有统计学意义（P ＝0.03）；尼非卡兰组与胺碘酮相比，采用固定效应模型分析（P ＝0.72，I2＝0%，χ2＝0.13），结果显示，尼非卡兰与胺碘酮差异有统计学意义（P ＝0.02）。详见表5。

2.3.3 发表偏倚和敏感性分析

针对恢复窦性心律有效率绘制漏斗图，评价发表偏倚，结果显示存在偏倚，逐一剔除单个研究进行Meta 分析，提示NRCCT[11]偏倚较大；合并其余5 项RCT，绘制漏斗图，结果显示大致呈对称分布。详见图5。提示5 个RCT 的Meta 分析结果稳定性较好，结果可靠。

图5 恢复窦性心律有效率的漏斗图

3 讨论

尼非卡兰主要阻断快速延迟整流钾电流（Ikr），延长心房和心室肌细胞的动作电位时程和有效不应期，心电图表现为QT 间期延长[12]，发挥其抗心律失常作用，尤其对各种折返性心律失常效果明显。尼非卡兰于1999年在日本上市，临床应用已有10 余年，2014 年在我国上市，主要用于其他药物无效或不能使用情况下的危及生命的室性心动过速、心室颤动。2017 年《注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识》[12]提到其对房扑也有较高的转复率，可降低房颤的除颤阈值，提高除颤效果。近年来，国内外陆续开展了其用于房颤的研究，包括房颤复律，房颤消融术后的复律及电生理研究[14－16]。

总体有效率的合并Meta 分析时，NRCCT 研究出现了明显异质性，该NRCCT 研究的对照组为电复律，与其余对照组不同，有可能药物复律效率本身低于电复律[17]；其MINORS 评分为14 分，质量较低，因此需要更多尼非卡兰和电复律对照研究。5 项RCT 合并Meta 分析显示，尽管经过亚组分析发现尼非卡兰与其他药物（胺碘酮／伊布利特）差异处于临界值，但尼非卡兰组与对照组有效率差异无统计学意义；尼非卡兰与胺碘酮差异有统计学意义，但亚组纳入的研究数量有限，仍需更多高质量的研究证据。

QT 间期延长是尼非卡兰发挥药理学效应的标志，故本研究中Meta 分析并未将QT 间期延长作为尼非卡兰的不良反应。Meta 分析结果显示，尼非卡兰TdP 等SAE 发生率差异无统计学意义，但一般ADR 发生率低，这与尼非卡兰用于室性心律失常近似[18]。尼非卡兰对房颤的复律效果与QTc 相关，QTc 在500 ms 以内，则房颤转复的效果差；QTc 超过600 ms 则易诱发TdP[19]。尼非卡兰诱发TdP 主要因素是剂量过大和QTc 延长。因此，使用尼非卡兰时需控制好剂量，负荷量单次静脉注射推荐每次0.3 mg／kg，维持量静脉输注推荐0.4 mg／（kg·h），建议在持续心电监护下使用，可根据患者对药物的反应情况适当增减剂量[13]。在使用期间密切监控QT 间期，当QTc ＞550 ms 时需减量甚至停药，同时避免与延长QT 间期的药物联合使用，如洋地黄类、吩噻嗪类、三环类、四环类抗抑郁药物及交感神经激动类药物。此外，尽可能避免低钾血症，才能有助于减少SAE 的发生[10，20]。

综上所述，尼非卡兰能有效恢复房颤心律为窦性心律，总体不良反应发生率更低。因此，尼非卡兰可在心电监护下用于其他药物复律失败或不能耐受的房颤患者、如甲亢、肺纤维化等患者，避免用于本身存在明显窦性心动过缓或传导功能障碍、低血钾、严重肝肾功能不全患者。

本研究中共纳入6 篇文献，样本量较少，且属于中低质量，均未提及分配隐藏，部分文献的随机方法未详细说明，大多数未使用盲法，故文献质量一定程度上影响结果的真实性和可靠性。期待更多、更严格、高质量的RCT，以获得更多的客观证据。