复方倍他米松联合半导体激光治疗对糜烂型口腔扁平苔藓疗效以及念珠菌感染的影响

王赛男，任 皓，李 新，居云梦，孔凡芝，卢恕来

(1.青岛大学 口腔医学院，山东 青岛 266003；2.滨州市人民医院 口腔科，山东 滨州 256600；3.青岛市市立医院 口腔医学中心，山东 青岛 266011)

口腔扁平苔藓(oral lichen planus，OLP)是一种口腔黏膜科常见的T细胞介导的慢性非感染性炎性疾病[1]，患病率为0.1%～4%，仅次于复发性阿弗他溃疡，占口腔黏膜斑纹类疾病的15%～23%，且男女均可发病，但较好发于中年女性，病损常见于双侧颊黏膜、舌腹及舌背等部位。根据临床表现OLP被分为糜烂型OLP、萎缩型OLP及网纹型OLP。其中糜烂型口腔扁平苔藓(erosive oral lichen planus, EOLP)临床症状最为严重，患者常自觉疼痛难忍、进食刺激性食物加重，影响患者正常的生活，如果长时间不愈合有癌变倾向，所以寻找一种有效的治疗方法一直是临床的研究热点。

1 材料与方法

1.1 病例及分组

选取2018年3月至2019年4月在青岛市市立医院口腔黏膜病科就诊的90例EOLP初诊患者，其中男性 40例，女性 50例，年龄27～75岁。糜烂病损主要位于颊、舌、牙龈等部位，临床表现和病理表现均符合糜烂型、萎缩型OLP疗效评价试行标准[2]。病例排除标准：1)口腔中有其他口腔黏膜病变或病损；2)1个月内使用过抗生素或者近3个月内口服免疫抑制药物；3)糜烂面积≥5(mm×mm)或口腔内多个部位发病；4)银汞合金充填物或者某些药物引起的口腔黏膜苔藓样病变；5)近半年吸烟者(>5支/d)或者酗酒者(>100 mL/d)；6)准备怀孕、妊娠期及哺乳期妇女；7)无法定期复诊或者不遵医嘱者。本研究已通过青岛市市立医院医学伦理委员会审批(审批编号：2018临审字第024号)，90例患者均签署知情同意书。

将90例患者采用随机的方法分为A、B、C 3组，每组30例，A组治疗方式为：1 mL复方倍他米松(compound betamethasone)和1 mL利多卡因混合后注射于病损处黏膜下；B组治疗方式为：半导体激光(semiconductor laser)局部点状“Z”形照射治疗；C组患者治疗方式为：A+B混合治疗。3组患者的一般情况及病程差异无统计学意义(表1)。

表1 3组患者一般情况及病程比较

1.2 治疗方法

在治疗前1周进行超声波洁治治疗，去除菌斑、牙石等局部刺激因素。A组局部注射复方倍他米松混悬液1 mL(1 mL，杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20140160)和1 mL盐酸利多卡因注射液(20 g/L，山东华鲁制药有限公司，国药准字H37022147)，混匀后缓慢注射到病损基底部黏膜下，注射量0.2 mL/cm2，2周/1次，连续治疗4周。B组采用半导体激光局部照射，仪器采用半导体激光治疗仪(意大利斯美Doctor smile LA5D01001.1)，治疗时间:6 min/次;每次治疗分3次照射，功率为1 W，时间设置为60 s/次，激光头部距离病损表面3 mm，点状缓慢移动照射，1次照射后间隔20 s再进行第2次照射。治疗为3次/周，持续时间4周；C组局部注射复方倍他米松治疗方法同A组，同时局部激光治疗方法同B组，连续治疗4周。

1.3 临床疗效评定

90例患者治疗前、治疗后2、4周均由青岛市市立医院口腔黏膜病科资深医师参照糜烂型、萎缩型OLP疗效评价试行标准进行疗效评定[2]。

1.3.1 病损面积：用标准测量尺测量糜烂病损长度和宽度。测量方法为：病损最大直径为长度,测量与最大直径相垂直的最宽处的数值为宽度,二者相乘即为面积。多处病损面积应分别测量后计算总和。

1.3.2 疼痛程度评分：采用视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale，VAS)用于疼痛的评估。把一条长为10 cm 标准测量尺平均分为10等分，0 代表无疼痛，10 代表不能忍受的剧痛，由患者自行评估疼痛程度后标出。VAS评分：无疼痛为0分；轻度疼痛为1～3 分；中度疼痛为4～6分；重度疼痛为7～10分。

1.3.3 症状体征评分：0分表示口腔黏膜正常，没有任何损伤；1分表示轻微白色条纹，没有充血、萎缩及糜烂；2分表示充血或萎缩面伴白色条纹<1(cm× cm)；3分表示充血肿胀或萎缩面伴白色条纹>1(cm×cm)；4分表示糜烂面伴白色条纹<1(cm×cm)；5分表示口腔黏膜糜烂面伴白色条纹>1(cm×cm)。

1.4 实验室检测

1.4.1 念珠菌(Candida)培养及菌种鉴定：分别取治疗前和治疗4周后患者的唾液，3 000 r/min离心10 min，上清液用于检测IL-17、IL-38，沉淀用沙堡培养基及念珠菌显色培养基测定白色念珠菌(Candidaalbicans,C.albicans,CA)检出率，鉴定各组中念珠菌菌种。

1.4.2 IL-17、IL-38的检测：用酶联免疫吸附法(ELISA)检测A、B、C 3组治疗前后唾液中IL-17、IL-38水平。

1.5 统计学分析

应用SPSS22.0 软件对临床数据进行统计学分析，计数资料以百分率(%)表示，两组之间比较采用χ2检验；计量资料比较采用t检验,检验水准α=0.05。Graphpad5对计量资料IL-17、IL-38组间、组内比较采用LSD-t检验。

2 结果

2.1 治疗效果

2.1.1 病损面积：3组患者在治疗前病损面积比较，其差异无统计学意义。与治疗前病损面积相比，3组患者治疗后病损面积均减小(P<0.05)。与治疗后A、B 组相比，C组病损面积显著减小(P<0.05)；与治疗后 B组相比，A组病损面积明显减小(P<0.05)(表2)。

表2 各组治疗前后病损面积比较

*P<0.05 compared with before treatment；#P<0.05 compared with group B；▲P<0.05 compared with group A.

2.1.2 疼痛程度评分：3组治疗前疼痛程度评分无差异无统计学意义。与治疗前相比，3组患者治疗4周后评分降低(P<0.05)。与A、B组相比，C组治疗4周后疼痛程度明显下降(P<0.05)；与A组治疗4周后相比，B组疼痛程度评分均下降(P<0.05)(表3)。

表3 各组治疗前后疼痛程度比较

*P<0.05 compared with before treatment；#P<0.05 compared with group A；▲P<0.05 compared with group B.

2.1.3 症状体征评分：3组治疗前症状体征评分差异无统计学意义。与治疗前相比，治疗后3组患者评分均降低(P<0.05)。与A、B组治疗4周后相比，C组症状体征评分显著下降(P<0.05)；与B 组治疗4周后相比，A 组症状体征评分下降(P<0.05)(表4)。

表4 各组治疗前后症状体征评分比较

*P<0.05 compared with before treatment；#P<0.05 compared with group B；▲P<0.05 compared with group A.

2.2 实验室结果

2.2.1 白色念珠菌的检出率：3组患者治疗前白色念珠菌的检出率无差异。与治疗前相比，B、C组治疗后白色念珠菌的检出率下降(P<0.05)；治疗后B、C组之间无差异；与A组相比，B、C组治疗后患者白色念珠菌检出率下降(P<0.05)。念珠菌包括包括白色念珠菌(C.albicans)、克柔念珠菌(C.clonalis)、光滑念珠菌(C.smooth)、热带念珠菌(C.tropical)(表5)。

2.2.2 IL-17治疗前后水平：3组患者治疗前IL-17水平差异无统计学意义，治疗后3组的IL-17水平均较治疗前下降(P<0.05)；与A、B组相比，C组IL-17水平均显著下降(P<0.05)(图1)。

2.2.3 IL-38治疗前后水平：3组患者治疗前IL-38水平差异无统计学意义，治疗后3组的IL-38水平均较治疗前上升(P<0.05)；A、B组治疗后IL-38水平差异无统计学意义; 与A、B组相比，C组治疗后IL-38水平显著上升(P<0.05)(图2)。

3 讨论

OLP的临床表现与口腔念珠菌病具有一定的相似性，白色念珠菌是EOLP的易感因素，可加重EOLP病情。健康人患白色念珠菌感染的比率为26.7%，而OLP患者患病率为46.9%[3]。抗真菌治疗对部分OLP 患者有效，因此推测白色念珠菌与OLP的发病有关系。有研究证实OLP与细胞因子的基因多态性及白色念珠菌感染相关，白色念珠菌是口腔扁平苔藓的内源性病原体，可导致OLP的发生[4-5]。OLP还具有一定的自身免疫病特点，T淋巴细胞介导是OLP 发病的关键环节[6]。EOLP病变组织内可见大量激活的T淋巴细胞浸润[7]。IL-17是主要由Th-17细胞产生的一种促炎性细胞因子， 能广泛诱导多种组织和细胞产生趋炎性因子、趋化因子和金属蛋白酶，并导致中性粒细胞向炎性反应中心浸润[8-9]，也是T细胞诱导的炎性反应的早期启动因子，通过促进释放前炎性细胞因子来加重炎性反应。IL-38是一种抑炎性因子，能抑制IL-17的产生。IL-38还可抑制念珠菌诱导的IL-17和IL-22的产生，从而对白色念珠菌产生杀灭作用。IL-17、IL-38与自身免疫疾病OLP有相关性，可以作为OLP的特异性指标[10-11]。

表5 念珠菌的检出率

*P<0.05 compared with before treatment；#P<0.05 compared with group A after treatment；▲P<0.001 compared with group B after treatment

*P<0.01 compared with before treatment；#P<0.05 compared with group A after treatment；▲P<0.05 compared with group B after treatment

因OLP具体病因尚未明确，目前药物(肾上腺皮质激素、免疫药物等)治疗是OLP的常用治疗方法，但使用药物不良反应较大，如菌群失调、某些药物不能长期使用[12]。近年来随着激光技术在临床上的广泛应用，激光也逐渐应用于扁平苔藓的治疗[13-14]。复方倍他米松是一种激素类药物，其抗炎作用强，起效迅速，药效长，是治疗OLP的新型药物。但激素治疗可导致菌群失调，增加白色念珠菌感染的患病率，所以需要一种方法来弥补激素治疗所带来的不良反应。半导体激光是一种低能量激光，能抑制白色念珠菌的生长繁殖[15]，改善组织血液循环减轻水肿，能快速减轻疼痛，辅助加速病损愈合。

Nd-YAG(neodymium-doped yttrium aluminium garnet)激光治疗后，患者念珠菌检出率及毒力降低[16]。有研究报道低水平激光可以降低炎性反应，减轻临床症状[17]。在本实验中治疗后C组病损面积、疼痛程度评分、症状体征评分均小于A 组与B 组；B、C组念珠菌的检出率明显降低；与A 组、B 组相比，C组治疗后IL-17水平明显降低，IL-38水平明显升高，与之前报道结果相一致。由此可推测联合治疗可能是抑制了促炎因子的释放、白色念珠菌的增殖，并且促进抗炎因子生成，提高了EOLP治疗的疗效。

综上所述，复方倍他米松联合半导体激光治疗EOLP取得了良好的短期临床效果，长期效果有待进一步的研究。因二者联合应用较少见，因此本研究为其指导EOLP治疗提供了理论基础，对临床治疗工作具有一定的借鉴意义。