通过与SARS和MERS的比较探索COVID-19远期并发症及防治措施

胡晶晶，童 瑾

(重庆医科大学附属第二医院 呼吸与危重症医学科， 重庆 400010)

自2019年12月中国湖北省武汉市报告了由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)[1]以来，目前已报道在全球范围内均有流行。SARS-CoV-2为一种新型冠状病毒，与严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)及中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)均属于冠状病毒β属的不同亚型。其中SARS-CoV-2与SARS-CoV基因序列相似性达79%[3]，且二者都以血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)为受体进入细胞[4]。三者临床表现相似，包括发热、咳嗽、呼吸困难，并伴有肺部磨玻璃影或斑片状影的影像学改变。COVID-19潜伏期更长，传染性更强，但死亡率低于SARS和MERS[5]。表1将SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV三者部分基本特征进行了比较。

表1 SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV三者基本特征比较

DPP4(CD26)：二肽基肽酶4.

严重急性呼吸综合征(SARS)在2002年底暴发于中国广东省，病原体为SARS-CoV，该病传染性强、进展快，引起一系列远期并发症，如：肺功能损伤、肺间质纤维化、股骨头缺血性坏死、肝肾功能异常、抑郁、焦虑及生活质量下降[6]。

中东呼吸综合征(MERS)在2012年暴发于中东地区，由MERS-CoV引起，死亡率高达34%。该病进展迅速，易伴发急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、急性肾功能损伤、感染性休克、多器官功能障碍。远期可引起肺功能下降、肺纤维化、肾功能异常、精神心理疾病等并发症[7]。

COVID-19临床表现与SARS和MERS相似，部分患者病程中有急性呼吸窘迫综合征、休克、肝肾功能损伤等表现。目前COVID-19患者远期预后尚不明确，但由于三者的相似性，本文通过分析SARS及MERS来探讨COVID-19患者远期可能并发症，并寻找相应对策。

1 肺功能下降

SARS、MERS及COVID-19主要靶器官均为肺脏及免疫系统[8]。病理要检查结果[9]提示，三者肺部病变均表现为弥漫性肺泡损伤及液体渗出，SARS患者多遗留肺纤维化损害，COVID-19肺纤维化不如SARS，但渗出性病变明显。Hui等[10]研究提示SARS患者出院3个月后肺活量(vital capacity，VC)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)和一氧化碳弥散量(diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO)均有一定程度下降，5.5%患者FVC低于预计值的80%，同时，DLCO下降较其他指标更显著，15.5%患者6个月后仍有DLCO受损，提示肺功能损伤以弥散功能障碍为主，其次是限制性通气障碍。另外，ICU患者各阶段肺功能下降程度明显高于普通病房患者。严梅等[11]对5年内46例SARS患者肺功能动态随访发现70%(33例)远期肺功能损害，特别是弥散功能下降。

由于COVID-19肺部特征类似SARS，故推测COVID-19患者出院后可能出现肺功能损害。导致肺功能损害的原因分析如下：1)COVID-19影像学主要表现为磨玻璃影或网格状改变，重症患者肺实质广泛渗出[12]。治疗后仍有25%患者遗留纤维条索影和支气管结构扭曲，这与SARS患者康复期影像学表现相似[13]，说明COVID-19可在远期遗留肺组织损伤，影响限制性通气功能及弥散功能；2)COVID-19病检发现弥漫性肺泡上皮损伤和间质炎性细胞浸润[9]，提示肺组织损伤；3)多项研究[14-15]表明SARS患者肺功能下降与体力下降、呼吸肌疲劳、焦虑及抑郁等原因有关。COVID-19患者病程中多有乏力、肌肉酸痛，且患者长期卧床，部分接受呼吸机治疗，后期心肺及骨骼肌功能受损，及住院隔离引发的焦虑、抑郁，也可导致肺功能下降。但COVID-19肺部实变较SARS少，大部分患者治疗后病灶吸收完全，故推测远期肺功能损伤较SARS轻，恢复所需时间短。

评价工具：出院后3个月、6个月、1年、2年、3年定期随访，随访项目包括标准肺功能检查、6分钟步行实验、呼吸困难指数量表、胸部HRCT等。

防治措施：积极有效的肺康复训练有助于改善患者肺功能[16]。出院后患者可进行呼吸及躯体功能训练，如主动循环呼吸技术、呼吸模式训练、呼吸康复操、有氧运动等。若肺功能损伤程度重，或伴喘累等症状，可联合使用支气管扩张剂和吸入适量糖皮质激素，也可口服乙酰半胱氨酸、吡非尼酮及尼达尼布等药物减轻肺纤维化，防止肺功能损伤加重。

2 肺间质改变

多项研究[13,17]报道，48%的SARS患者(44/91例)出院1年内影像学发现肺间质纤维化改变,表现为肺纹理增粗，局部不规则网格状、索条状影，小叶间隔增厚及牵拉性支气管扩张。彭堃等[18]对SARS回顾性研究发现急性期肺部病灶多、氧合指数低的患者出院后更易发生肺纤维化。Das等[19]对MERS患者胸片随访发现，33%患者有肺纤维化和胸膜增厚。不可逆的肺间质纤维化可能造成远期肺功能损伤和活动耐力下降。COVID-19病理学检查结果[9]提示其肺组织病理特征与SARS及MERS相似，双侧弥漫性肺泡损伤，伴肺水肿和透明膜形成，提示早期ARDS。Wu等[5]回顾性研究发现14% COVID-19患者(6 168/72 314例)并发ARDS。ARDS早期已发生内皮细胞通透性增加，成纤维细胞被激活，胶原蛋白合成并沉积，从而发展为不可逆的肺纤维化[20-22]。另外，SARS-CoV-2所致肺损伤可能是机体对病毒过强的免疫反应所致的免疫性病理损伤。病毒感染人体后引起各种炎性细胞聚集和活化，释放大量细胞因子，加重肺组织免疫损伤，对后期肺纤维化的发生有一定作用[23]。故推测COVID-19，特别是发展为ARDS的患者，可出现肺纤维化。故应随访远期肺纤维化的转归。

防治措施：定期随访胸部CT观察肺部病变情况，根据患者肺间质改变程度选择适当治疗方式。肺纤维化较轻者可通过肺康复训练改善[24]。对于肺纤维化程度较重的患者，可给予吡非尼酮或尼达尼布，延缓肺损伤加重[25]。

3 肝功能损害

对SARS患者生化指标随访分析[26-27]提示，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)在发病早期均明显升高，出院3个月后恢复正常，提示肝功能损伤随疾病转归而变化。对99例COVID-19患者回顾性研究[28]发现, 43例出现不同程度肝功能异常,以ALT、AST升高为主。SARS和COVID-19患者出现肝功能损害的原因可能如下：1)Fan等[29]研究发现，健康人胆管细胞中有大量ACE2表达，SARS-CoV及SARS-CoV-2均以ACE2为受体进入细胞，故肝内胆管细胞可作为病毒感染潜在靶点，引起肝功能异常；2)多项研究[30-31]表明，细胞因子风暴导致各种炎性因子大量释放，机体免疫功能损伤，引起肝脏等重要脏器功能损伤；3)药物：抗生素(如莫西沙星、美罗培南、头孢菌素类)、干扰素、洛比那韦/利托那韦及中药或中药类制剂，均有一定肝损害作用[32-33]。目前关于COVID-19远期肝功能损害情况鲜有报道，应密切随访患者出院后肝功能变化，警惕远期肝功能异常。

防治措施：出院后定期复查肝功能相关生化指标。药物性肝损伤在停药后可恢复正常，病毒感染或细胞因子风暴引起的肝损伤可随着病情的转归而恢复。必要时可予以药物(如异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱等)护肝治疗。

4 肾功能损伤和睾丸损伤

有研究[34]发现，48.5%SARS患者出院后有尿常规异常，但在半年内恢复正常。马龙艳等[27]对SARS患者10年随访研究发现患者肾功能水平在正常范围内，提示SARS所致的肾功能损伤是可逆的。MERS患者在疾病进展过程中易并发急性肾功能衰竭。Guan等[8]研究发现, 2.9% COVID-19重症患者并发急性肾功能损伤。对59例COVID-19患者肾功能的回顾性分析[35]显示，63%患者出现蛋白尿，19%和27%患者分别出现血肌酐及血尿素氮升高。有研究[36]指出，ACE2在肾小管细胞、间质细胞、睾丸输精管细胞中均高表达，SARS-CoV-2可以ACE2为受体进入细胞，损伤肾脏及睾丸组织。另外，SARS-CoV-2感染机体后引起细胞因子风暴也可能是急性肾功能损伤的潜在机制之一[30]。根据SARS及MERS患者远期肾功能随访结果，这类损伤应该是可逆的。另外，虽SARS对于生殖系统损伤的资料有限，但由于睾丸输精管细胞也可作为病毒感染的潜在靶点，需警惕患者远期生殖功能异常。

防治措施：出院后定期随访尿常规、肾功能等相关指标。另外，需重视SARS-CoV-2对生殖细胞的损伤，可随访精子活力、形态等指标观察生殖功能情况，必要时药物治疗。

5 生存质量

又称“生活质量”(life quality)，反映疾病及治疗过程对患者生理、心理及社会功能的影响。Hui等[10]研究发现SARS患者组远期生存质量有明显损害，其生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、社会功能较对照组均有明显下降。在对SARS患者10年生存质量分析[37]中，SARS患者组生存质量明显低于对照组，老年人更易受影响，且与肺功能下降程度呈正相关。Batawi等[38]对87例MERS患者随访发现ICU患者远期生活质量低于普通患者。COVID-19患者远期可有生存质量下降，可能原因：1)病毒感染或治疗引起并发症，如：肺纤维化、呼吸肌疲劳及心肺功能损伤等，严重影响患者的生理机能和健康状况。部分并发症如骨骼肌疼痛、焦虑和抑郁，可造成患者长期躯体疼痛，影响生活质量；2)长期卧床、隔离、入住ICU、气管插管或气管切开及治疗的不确定性，造成患者心理恐慌和情绪障碍，影响其情感职能和精神健康；3)部分患者病后自觉易疲劳，或由于对疾病的恐慌不敢外出和与人接触，导致社会功能的障碍。因此，对于患者生存质量的随访和评估也是一个重要环节。

评价工具：SF-36量表、WHOQOL-100量表或WHOQOL-BREF量表等。

防治措施：良好的家庭功能和社会支持有助于改善患者生存质量。积极的家庭支持有助于患者恢复日常生活能力、减轻痛苦和焦虑情绪。社区可开设集体心理健康教育, 帮助患者学会自我调适。

6 精神心理疾病

SARS患者出院后出现抑郁、焦虑、精神心理障碍，部分出现职业及社交能力受损[39]。Mak等[40]对SARS患者出院后评估发现SARS暴发造成类似于创伤性事件的精神状况，包括创伤后应激障碍、抑郁障碍和焦虑谱系障碍，其中创伤后应激障碍发病率达47.8%，抑郁障碍达44%。有研究[41]指出，受感染医护人员出院后更易发生精神障碍，76%出现不同程度抑郁障碍，且严重程度明显高于普通患者。故推测COVID-19患者可出现相似表现，原因如下：1)COVID-19多聚集性发病，治疗过程中需长期隔离。出院后，可能遭遇家庭破裂和劳动能力丧失，造成巨大心理打击，导致创伤后应激障碍和抑郁障碍；2)部分患者入住ICU治疗。Hatch等[42]发现ICU出院患者第1年内焦虑、抑郁和创伤后应激障碍的发生率分别达到46%、40%和22%，故ICU相关抑郁焦虑需引起重视；3)部分患者远期并发症(如心肺功能损伤)引起活动耐力、生活质量和社会功能的下降，进一步引发抑郁焦虑情绪。因此，为避免重大公共精神卫生灾难，对于COVID-19患者，特别医护人员患者，未来精神心理状况的追踪尤为重要。

评价工具：临床创伤后应激障碍诊断量表、抑郁自评量表、焦虑自评量表、症状自评量表等。

防治措施：COVID-19患者出院后精神心理问题应引起家庭和社会的广泛关注，加强心理健康指导，引导患者正确管理情绪。相关卫生机构应定期发放调查问卷以发现、监测和评估心理问题，必要时积极采取干预措施，如心理治疗或药物治疗。需积极开展公共卫生教育，提倡正面的媒体报道以减轻大众传媒引起的过度恐惧。

总之，COVID-19目前已引起全球性的关注，对于疾病康复后并发症的治疗和预防也是此次疫情重要的收尾环节。本文总结SARS及MERS经验，探讨COVID-19可能出现的远期并发症及处理方式，为疾病的康复及预后提出参考经验。对于 COVID-19的远期预后，还需要更多的长期随访和研究，以达到更全面的科学治疗和康复。