阿托伐他汀预防颈动脉支架术后造影剂肾病的疗效及安全性研究

张冬利，王瑞生

（确山县人民医院 消化肾内科，河南 驻马店 463200）

造影剂（contrast medium）在放射性检查和介入治疗中广泛使用，造影剂肾病（contrast-induced nephropathy,CIN）是一种急性肾功能不全，通常在造影后24～72 小时内发生，诊断为标准血清肌酐（serum creatinine,Scr） 水平升高44.2 μmol/L（5 mg/L）或超过基线水平的25%［1-2］。CIN 预后差，并发症多，死亡率高，患者住院时间长［3-4］。CIN 的发病率不断上升，据报道CIN 是医源性肾损伤的第三位病因［5-6］。近年来的研究表明他汀类药物在预防造影剂肾病方面有一定的作用［2］。冠状动脉介入治疗患者术前使用阿托伐他汀可以明显改善患者肾功能，且肾功能的改善与阿托伐他汀的使用剂量呈正相关［7-8］；脑血管介入治疗术前给予大剂量阿托伐他汀可以减轻术后肾损伤［9］。本研究采用前瞻性随机对照的方法，探讨阿托伐他汀预防颈动脉支架术（carotid artery stenting,CAS）后造影剂肾病的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机入选2014 年5 月至2017 年5 月在本院行颈动脉支架置入手术治疗的住院患者74 例，男36 例，女38 例，平均年龄（59.9±10.4）岁。入选标准：年龄18～80 岁；术前血肌酐水平正常；血管造影确诊颈动脉狭窄，无症状狭窄≥70%，有症状狭窄≥50%；签署患者知情同意书。排除标准：严重肝、肾等大器官功能异常；凝血功能障碍；感染性疾病；自身免疫性疾病；他汀类药物或造影剂过敏；过去两周使用过造影剂；活动性胃肠出血；阿司匹林或抗血小板药物禁忌证；罹患恶性肿瘤及其它影响寿命的疾病；术前两周和研究期间使用肾毒性药物；入选前接受过调血脂药物治疗。本研究经过医院伦理审查委员会的审核批准和入选患者的知情同意。

1.2 方法

采用随机表法将入选的74 例患者分为阿托伐他汀（商品名：立普妥，辉瑞公司，规格：20 mg×7 片/盒）低剂量组（n=26）、中剂量组（n=28）和高剂量组（n=20）。阿托伐他汀具体用法是术前连续3 天睡前顿服，低剂量组20 mg，中剂量组40 mg，大剂量组60 mg。上述药物若无不良反应，使用两周后所有组患者剂量更改为20 mg，长期使用。所有患者CAS 术前6 h 至术后12 h 以2 mL/(kg∙h)的速率静脉给予生理盐水予以水化。术前连续3 天口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d，术后至少服用阿司匹林和氯吡格雷3 个月，而后改为阿司匹林或者氯吡格雷单药物治疗，长期服用。采用非离子型低渗性造影剂碘海醇（商品名：双北，北京北陆药业公司，规格：35 g×100 mL/瓶），以股动脉穿刺为手术通路，由经验丰富的介入医师置入颈动脉支架。

1.3 观察指标

术前及术后第3 天采空腹血，测定Scr、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、超敏C 反应蛋白（hyper-sensitive C reactive protein,hs-CRP）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）和肌酸激酶（creatine kinase,CK）。肌酐清除率（creatinine clearance,Ccr）的计算公式如下：Ccr=［（140-年龄） ×体重（kg）］/［0.818×Scr（μmol/L）］（女性×0.85）。排除其他病因，术后Scr 水平升高≥44.2 μmol/L（5 mg/L）或超过术前基线水平的25%，判断为造影剂肾病发生。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（）表示，两组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析。计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较

阿托伐他汀低剂量组、中剂量组和高剂量组患者的年龄、性别、高血压糖尿病及肾功能不全患病率、体重指数（body mass index,BMI）、造影剂使用量和放射剂量比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 阿托伐他汀的影响及造影剂肾病的发生

与颈动脉支架术前相比，术后阿托伐他汀低剂量组患者血Scr，BUN 和hs-CRP 升高，而Ccr降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；阿托伐他汀中剂量组患者，颈动脉支架手术前后血Scr，BUN水平和Ccr 差异均无统计学意义（P＞0.05），hs-CRP在术后升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；阿托伐他汀高剂量组患者，颈动脉支架手术前后血Scr，BUN，hs-CRP 水平和Ccr 差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。高剂量组患者无造影剂肾病发生，发生率为0.0%；中剂量组患者有2 例造影剂肾病，发生率为7.1%（2/28）；低剂量组患者有4 例造影剂肾病，发生率为15.4%（4/26）。结果表明颈动脉支架手术时高剂量阿托伐他汀比中、低剂量阿托伐他汀能更有效地保护肾功能。

2.3 安全性评价

阿托伐他汀低剂量组和中剂量组患者，术前术后血ALT、AST 和CK 水平差异均无统计学意义（P＞0.05），而高剂量组患者术后血ALT、AST 和CK 水平均高于术前，差异有统计学意义（P＜0.05），提示高剂量阿托伐他汀损害了肝脏和心肌功能。见表3。

表1 三组患者一般资料比较

表2 三组患者术前术后Scr、BUN、Ccr、hs-CRP 比较 （）

表2 三组患者术前术后Scr、BUN、Ccr、hs-CRP 比较 （）

表3 三组患者术前术后血ALT、AST、CK 水平比较 （,u/L）

表3 三组患者术前术后血ALT、AST、CK 水平比较 （,u/L）

3 讨论

造影剂肾病是介入手术的常见并发症。冠状动脉造影以及经皮冠状动脉支架置入术后造影剂肾病的诊断治疗研究得比较多［8，10-11］，而目前对脑血管及神经介入手术后造影剂肾病的诊断与治疗研究得较少。实际上脑血管神经疾病经常发生在老年高血压糖尿病等患者中，而且，脑血管介入手术操作时间长、造影剂用量多，因此术后造影剂肾病的发生率更高。在本研究中，造影剂肾病在阿托伐他汀低剂量组和中剂量组的发生率分别为15.4%和7.1%。

造影剂肾病目前临床上没有特别的治疗方法，术前水化治疗是预防造影剂肾病的金标准［12］。使用等渗或低渗的造影剂或稀释造影剂，缩短手术时间和辐射时间，以及使用他汀类药物、N-乙酰半胱氨酸、非诺多泮和二磷酸腺苷受体拮抗剂等药物可以减少和预防造影剂肾病的发生［2，13-16］。

以往的研究显示他汀类药物能有效预防冠状动脉支架术后造影剂肾病的发生，尽管他汀类药物预防造影剂肾病的机制尚未完全研究清楚，但目前认为抗炎、抗氧化、改善血流动力学和血管内皮细胞功能等机制参与了他汀类药物预防造影剂肾病的作用［2，10，17-18］。与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀也是一种体内胆固醇合成关键酶羟甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，可以降低血液胆固醇水平，预防心血管系统疾病的发生［19-20］。许多研究表明阿托伐他汀能有效降低造影剂肾病的发生，其疗效与剂量相关，Meta分析显示，短期高剂量使用阿托伐他汀能显著降低血肌酐水平，预防造影剂肾病发生［21-22］；还有研究显示高剂量阿托伐他汀治疗能显著改善合并慢性肾病的卒中患者的肾功能［23］。

与以往的研究结果一致，本研究发现阿托伐他汀治疗能够降低颈动脉支架术后造影剂肾病的发生，高剂量阿托伐他汀治疗组的造影剂肾病的发生率显著低于中剂量和低剂量治疗组，但是，高剂量阿托伐他汀治疗组患者血AST、ALT 和CK水平升高，出现毒副作用，而低剂量和中剂量阿托伐他汀治疗组患者血AST、ALT 和CK 水平没有显著变化。笔者的研究提示中剂量（40 mg）阿托伐他汀治疗能够预防颈动脉支架术后造影剂肾病的发生，且安全性好，而高剂量（60 mg）阿托伐他汀治疗有肝脏和心脏毒性，应谨慎使用。