两种方法治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效观察

张小牛，李世洋，苏红，李红梅

（中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院 眼科，河南 洛阳 471031）

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion,RVO）可分为视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion,CRVO）和视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion,BRVO），其中BRVO 约占五分之四［1］。RVO 可引起视网膜毛细血管的低灌注，从而形成视网膜缺氧状态，进而会导致血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的上调，进一步破坏血-视网膜屏障，并增加网膜血管的通透性，从而继发黄斑水肿（macular edema,ME）。而ME 则是导致BRVO 患者视力下降的重要原因［2-3］。目前对于BRVO 的临床治疗多是针对BRVO 引起的并发症的治疗，本研究旨在比较玻璃体腔注射抗VEGF 药物（康柏西普眼用注射液）和视网膜激光光凝治疗BRVO 合并ME的疗效，以探索更优化的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 资料

回顾性分析2015 年10 月至2018 年10 月在中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院首次确诊为BRVO 继发ME 的患者62 例（62 眼），其中男22 例（22 眼），女40 例（40 眼）；年龄37～75 岁，平均（61.68±8.48）岁；病程7 d～3 个月，均为单眼发病的患者。据治疗方案不同，分为注药组和激光组。注药组均知情选择玻璃体腔注射抗VEGF药物，共38 例（38 眼），其中男18 例，女20 例；年龄37～75 岁，平均（62.96±5.38）岁。激光组均知情选择单纯视网膜激光光凝，共24 例（24 眼），其中男10 例，女14 例；年龄53～69 岁，平均（61.91±5.40）岁。

纳入标准：①单侧无痛性视力突然下降；②眼底检查见受累分支静脉区视网膜出血、水肿，受累静脉迂曲扩展；③眼底血管荧光造影检查见受累视网膜静脉充盈时间延迟，可见明显荧光渗漏或出现毛细血管无灌注区，黄斑区弥漫性渗漏；④光学相干断层扫描（optical coherence tomoghraphy,OCT） 检查提示黄斑中心厚度（central macular thickness,CMT）＞250 μm。

排除标准：①由其他原因引起的ME；②既往已行玻璃体腔注射及激光光凝治疗者；③合并其他眼部疾病者；④不能按时随访者。

向患者及家属详细说明病情及不同治疗方案的优点和不足，由患者据自身情况选择是否行玻璃体腔注药，视网膜激光光凝组所有患者均为拒绝接受玻璃体腔注射抗VEGF 药物治疗，知情选择行视网膜激光光凝治疗，所有患者治疗前均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 检查及随访 所有患者治疗前均常规行裸眼视力、最佳矫正视力（best corrected visual acuity,BCVA）、眼压、裂隙灯、眼底检查、眼底血管荧光造影、OCT 检查测量黄斑中心凹厚度。手术后或治疗后随访时常规完成裸眼视力、BCVA、眼压、裂隙灯、眼底检查、OCT 检查测量黄斑中心凹厚度；随访时间为6 个月。视力检查使用国际标准视力表，记录时换算为LogMAR 视力；眼压测量为非接触眼压计测量，测量3 次取平均值。

1.2.2 玻璃体腔注药方法 患者治疗前常规给予左氧氟沙星滴眼液滴患眼，每日4 次。术前1 h 复方托品卡胺滴眼液散瞳，盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉3 次。常规消毒铺巾，表面麻醉后放置开睑器，于颞上方距角膜缘3.5 mm 处睫状体平坦部1 mL 注射器向玻璃体内注射康柏西普眼用注射液（10 mg/mL）0.05 mL，术后涂抗生素眼膏后包盖，常规滴左氧氟沙星滴眼液1 周。

1+PRN （pro re nata） 方案重复注射指征：①ME 无改善，首次玻璃体腔注药1 个月后CMT＞250 μm；②复发性ME，玻璃体腔注药治疗后CMT 降至250 μm 以下，之后复发超过250 μm。

1.2.3 视网膜激光光凝方法 采用黄斑区格栅样光凝，距黄斑中心凹500 μm 外行光凝斑的3～4 排环形光凝。激光参数：光斑直径100 μm，功率100 mW，曝光时间0.10 s，I 级光斑，光凝斑间距1.0～1.5 个光斑直径。据眼底血管荧光造影结果，对有明显大范围无灌注区甚至已经出现视网膜新生血管者，及时行局灶性光凝。视网膜出血较多的患者可分次完成激光光凝。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 19.0 软件包进行分析。计量资料以均数±标准差（）表示，各组间数据比较依据资料的性质采用t检验，治疗前后BCVA 及CMT 比较采用配对样本t检验，两组之间比较采用独立样本t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BCVA

两组患者治疗前BCVA 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6 个月注药组BCVA 优于激光组，差异有统计学意义（P＜0.05）；且注药组在随访1 个月、3 个月时BCVA 均优于激光组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 CMT

治疗前两组患者CMT 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1 个月、3 个月、6 个月时两组CMT 均较术前减小，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后1 个月、3 个月、6 个月时注药组CMT 均小于激光组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 眼压

治疗前两组患者眼压比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后1 个月、3 个月、6 个月时两组眼压比较差异均无计学意义（P＞0.05）。见表3。

表1 两组治疗前后BCVA 比较 （）

表1 两组治疗前后BCVA 比较 （）

表2 两组治疗前后CMT 比较 （,μm）

表2 两组治疗前后CMT 比较 （,μm）

注：†与同组治疗前比较，P＜0.05。

表3 两组治疗前后眼压比较 （,mmHg）

表3 两组治疗前后眼压比较 （,mmHg）

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.4 重复注射

注药组首次注药后随访期间内CMT＞250 μm的患者中有20 例（20 眼）再次行玻璃体腔注射抗VEGF 药物治疗；注射方法同前，且避开上次注射部位。

2.5 并发症

随访期间所有患者均未发生与药物、玻璃体内注射相关的全身不良反应，3 例患者24 h 内出现一过性眼压升高，注射后出现局部球结膜下出血6 眼，未出现眼内感染、出血等严重并发症，随访期间未发现新生血管性青光眼。

3 讨论

BRVO 是临床常见的的眼底血管性疾病之一，临床表现为受累静脉明显迂曲扩张、视网膜出血，并常引起ME 而严重影响视力。据以往研究，针对BRVO 的治疗主要包括以下3 个方面，第一是确定和治疗可改变的危险因素；第二是针对血管阻塞的特异性治疗；第三则是针对BRVO 引起的相关并发症的治疗［4］。对于第一方面的危险因素，如糖尿病、高血压、血脂代谢异常等，可以通过改善生活规律、养成良好生活习惯及药物治疗等尽量控制改善；对于第二方面的治疗方式一般包括动静脉血管鞘剥开术［5］，玻璃体切除联合内界膜剥离术［6］以及使用抗血栓类的药物，如低分子肝素和组织型纤溶酶原激活因子，这些治疗方案的效果仍有待进一步的证实。而对于第三方面，针对BRVO 并发症，特别是ME 的研究，一直是临床对于BRVO 治疗的重点。

在抗VEGF 药物出现之前，临床常把黄斑格栅样光凝作为BRVO 继发ME 的经典治疗方案，以往研究也证实，黄斑区格栅样光凝可以有效减轻ME［7-8］；另外，皮质类固醇类药物如曲安奈德也曾经常被应用于治疗BRVO 继发ME，也有改善ME 的作用；但是这两种方法对视力的改善并不太理想，并且曲安奈德引起的高眼压、白内障等较多的眼部并发症也限制了曲安奈德的广泛使用［9］。

之前的研究发现VEGF 因子在BRVO 发生后出现明显的表达上调［10-12］。VEGF 因子与受体的相互作用会导致细胞内磷酸化级联，使紧密连接蛋白降解，进而血管通透性明显增强，从而使液体由血管内向组织间隙渗漏，发生明显的组织间隙液体积聚，从而产生明显的ME，严重影响视力［13］；并且VEGF 因子的高表达还可以诱发新生血管［14］。从这些机理考虑，抗VEGF 药物对BRVO 引起的ME 应具有独特的效果。笔者选用的抗VEGF 药物是康柏西普眼用注射液，作为新一代抗VEGF 融合蛋白，康柏西普通过竞争性抑制VEGF 与受体结合从而更好地发挥它的功效［15］。

本研究中，两组患者随访结束时最佳矫正视力较治疗前有提高（P＜0.05）；且注药组随访结束时BCVA 优于激光组（P＜0.05）；注药组ME 的改善程度也明显优于激光组（P＜0.05）。在研究过程中笔者注意到，玻璃体腔注射康柏西普的部分患者中第一次注射后即可明显提高视力，且多在术后1 个月时最为明显；第二个月没有重复注射的患者中，部分患者ME 复发，从而导致视力又出现下降，再次给予及时注射时ME 及视力又可得到好转。视网膜激光光凝患者的视力变化大多比较缓慢，ME 也是逐渐改善，对一些经济困难的患者来说也不失为一种有效的选择。这与以往的研究结果相符［16-18］，说明了抗VEGF 药物对于BRVO继发ME 治疗的优越性，在临床工作中值得进一步推广使用。

对于BRVO 继发ME 的治疗，相对于常规的3+PRN 治疗方案，我们选择了1+PRN 的治疗方案。ITO 等［19］在研究中使用1+PRN 和3+PRN 方案行玻璃体腔内注射抗VEGF 药物（贝伐单抗）治疗BRVO 合并ME，经治疗12 个月后两组取得了类似的治疗效果，前者组平均注射次数为2.1 次，后者平均注射次数为4.3 次，差异有统计学意义（P＜0.05）。同样，对于抗VEGF 药物（雷珠单抗）也有人进行了类似的研究［20］，1+PRN 和3+PRN 方案经治疗12 个月后同样取得了类似的治疗效果。本研究中，笔者选用了1+PRN 的治疗方案，并根据重复注射的标准及时再次注射，根据患者的病情和意愿，尽量使患者视力获益更多，并尽量为患者减少治疗支出，在临床也取得了满意的效果。

在本研究中，笔者发现两组患者眼压情况均较稳定，未出现明显长时间眼压升高情况；玻璃体腔注射的患者随访期间也未发生眼内感染、出血等严重并发症，一方面证实了康柏西普药物的安全性；另一方面也可能与术前预防性使用抗生素滴眼液滴眼、严格无菌消毒以及术后的按时滴眼密不可分。

综上所述，玻璃体腔注射抗VEGF 药物（康柏西普眼用注射液）治疗视BRVO 继发ME 安全有效，可改善视力，减轻ME，且效果优于视网膜激光光凝。但本研究观察时间较短，样本量较小，其长期疗效尚需进一步长时间随访观察。