基于倾向评分法研究医院获得性肺炎对患者临床结局及医疗成本的影响

陈志辉 吴红梅 王晨红 徐子琴 高胜春 陈 乐

1 温州市人民医院院感科,325000 浙江 温州；2 温州市人民医院信息工程科，325000 浙江 温州

医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)是最常见的医院获得性感染之一，诊断和治疗较为困难，病死率高[1-2]。1999年版我国《医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)》[3]中HAP的定义及2005年版美国感染性疾病协会(IDSA)/美国胸科协会(ATS)制定的HAP/VAP指南[4]中广义的HAP定义均包括建立人工气道和机械通气后发生的肺炎。近年来，随着越来越多的证据表明非机械通气HAP和呼吸机相关肺炎(VAP)在临床特征、经验性治疗和临床预后上有着显著差异，2016年版美国HAP/VAP指南及2018版中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南更新时明确了HAP/VAP的定义，即HAP仅指住院后发生的没有气管插管的、与机械通气无关的肺炎，而VAP则为气管插管及机械通气后发生的肺炎[5-6]。然而，此前国内外大多数临床研究评估HAP对患者预后的影响和预防HAP指南针对的都是呼吸机相关肺炎(VAP)，很少关注非机械通气HAP[7-8]。并且目前多数医院也只开展VAP的监测和预防，对于非机械通气患者中医院获得性肺炎却没有进行定期追踪[9]。一些有关非机械通气患者中HAP的关键性问题，如发病率、危险因素、归因死亡率以及其造成的直接经济损失等我们目前知之甚少。此外，先前部分研究尚未充分调整潜在混杂因素的影响，如疾病的严重程度和基础并发症等。如入院时基础状况较差的患者相对于基础状况良好的患者其临床预后往往更差，而这并非由医院获得性肺炎所导致的。鉴于上述原因，研究医院获得性肺炎对非机械通气患者预后的影响仍是十分必要的。

因此，我们以非机械通气成人患者作为研究对象，采用回顾性队列研究，根据医院获得性肺炎与否分为暴露组和非暴露组，利用倾向评分匹配法使两组混杂因素均衡可比，从而探讨医院获得性肺炎对其临床结局及医疗成本影响的独立作用，为今后进一步开展医院获得性肺炎的监测和防治提供科学依据和理论基础。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过杏林医院感染管理系统以及医院电子病历系统回顾性收集2017年5月1日至2018 年6月7日间温州市人民医院出院患者的临床资料，通过纳排标准共筛选44 937例患者纳入研究，其中314例发生医院获得性肺炎，44 623例未发生医院获得性肺炎，见图1。纳入标准：HAP均符合《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》所制定的诊断标准[5]。排除标准：(1)入院时已经存住下呼吸道感染，且入院后尚未治愈者；(2)患者入院时年龄<18周岁；(3)住院时间<48 h；(4)免疫功能抑制患者；(5)相关数据存在缺失的患者。本研究经过医院伦理委员会审批通过，数据收集及分析均匿名进行。

图1 研究队列的选择流程图

1.2 数据收集及定义

通过我院杏林医院感染管理系统以及医院电子病历系统回顾性收集收集患者年龄、性别、吸烟史、饮酒史、是否中心静脉置管、是否留置导尿管、是否留置胃管、在院期间是否手术、是否先前ICU住院、是否使用质子泵抑制剂、是否使用抗生素、基础疾病(包括慢性阻塞性肺疾病、肝脏疾病、胃肠道疾病、心脏疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病、慢性肾脏疾病、恶性肿瘤)、Charlson合并症指数、是否有其他医院感染以及风险时期(time at risk)等数据资料。吸烟史、饮酒史及基础疾病来源于患者入院时个人信息和入院诊断。使用Charlson合并症评估合并症的负担指数[10]。为了评估暴露于医院环境的时间，我们添加了一个名为“风险时期”的变量。对于HAP患者，“风险时期”定义为患者入院至发生HAP的住院天数; 对于非HAP患者，“风险时期”定义为患者总住院天数。我们收集住院患者“风险时期”内是否中心静脉置管、是否留置导尿管、是否留置胃管、是否手术、是否ICU住院、是否使用质子泵抑制剂、是否有其他医院感染以及是否使用抗生素等信息。

1.3 观察指标

临床结局指标包括病死率以及住院时间，医疗成本指标为住院总费用。

1.4 样本量计算

本研究为回顾性队列研究，经1 ∶6倾向评分匹配后最终共有1 799人纳入分析。暴露组为医院获得性肺炎组，非暴露组为非医院获得性肺炎组，病死率是主要观察的结局指标。根据研究结果，调整后暴露组病死率为4.4%。非暴露组病死率为1.1%。设α=0.05(双侧)，把握度=0.80。利用PASS 11.0软件计算得到当医院获得性肺炎组和非医院获得性肺炎组的总样本量为1 600例时，可以有超过80%的把握度发现这种差异。

1.5 统计分析

2 结果

2.1 两组患者的基本情况

2017年5月1日至2018年6月7日间于温州市人民医院出院的53 277例患者中，44 937例患者符合纳入标准。在纳入的患者中，314例(0.7%)为医院获得性肺炎，见图1。匹配前，两组间22个协变量分布都不均衡(均标准差异绝对值>10%)。HAP患者在高龄、男性、吸烟史、饮酒史、中心静脉置管、留置导尿管、留置胃管、先前ICU住院、其他医院感染发生率以及使用质子泵抑制剂比例上均高于非HAP患者，但使用抗生素和在院期间手术的比例较低。此外，HAP患者风险时期也长于非HAP患者。相较于非HAP患者，他们在入院时也表现出较高的基线合并症，基础疾病(包括慢性阻塞性肺疾病、肝脏疾病、胃肠道疾病、心脏疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病、慢性肾脏疾病、恶性肿瘤)比例及Charlson合并症指数较高，见表1。匹配后，两组之间具有相似临床状况、暴露风险以及基线特征。所有协变量的标准差异绝对值均小于10%，见图2。

2.2 病死率

匹配前，医院获得性肺炎组共314例，院内死亡11例，病死率3.5%；非医院获得性肺炎组共44 623例，院内死亡56例，病死率0.1%。医院获得性肺炎患者相对于非医院获得性肺炎患者，院内死亡的风险增加(OR=28.9, 95%CI:15.0～55.7)。匹配后，医院获得性感染患者的病死率为3.9%(10/257)，非HAP患者的病死率为1.2%(19/1 542)。与非医院获得性肺炎组相比，医院获得性肺炎病死率的比值比是3.2(95%CI：1.5～6.8)，且有统计学意义。见表2。

2.3 住院时间

由表2可见，匹配前，医院获得性肺炎组住院时间的中位数为25天，非医院获得性肺炎组住院时间的中位数为6天，效应量为23.8天(95%CI：22.8～24.7)；匹配后，医院获得性肺炎组住院时间的中位数为24天，非医院获得性肺炎组住院时间的中位数为8天，效应量为19.9天(95%CI：17.2～22.6)。匹配前后医院获得性肺炎组住院时间均长于非医院获得性肺炎组，差异有统计学意义。

表1 两组患者倾向评分匹配前后人口学特征和临床特征比较

注：对于HAP患者，“风险时期”定义为患者入院至发生HAP的住院天数; 对于非HAP患者，“风险时期”定义为患者总住院天数。我们收集住院患者“风险时期”内是否中心静脉置管、是否留置导尿管、是否留置胃管、是否手术、是否ICU住院、是否使用质子泵抑制剂以及是否使用抗生素等信息。若标准差异绝对值小于10%，则可认为两组间的协变量达到均衡。

图2 倾向评分匹配前后基线特征的标准差异绝对值

表2 倾向评分匹配前后两组患者临床和经济结果比较

注：*效应量是医院获得性肺炎组和非医院获得性肺炎组的比值比。†效应量是医院获得性肺炎组和非医院获得性肺炎组的绝对差值。

2.4 住院费用

由表2可见，匹配前，医院获得性肺炎组住院费用的中位数为34 761.3元，非医院获得性肺炎组住院费用的中位数为8 041.4元，效应量为39 824.9元(95%CI：38 229.4～41420.4)；匹配后，医院获得性肺炎组住院费用的中位数为33 450.2元，非医院获得性肺炎组住院费用的中位数为11 375.9元，效应量为30 438.4元(95%CI：26 367.0～34 509.7)。匹配前后医院获得性肺炎组住院费用均高于非医院获得性肺炎组，差异有统计学意义。

3 讨论

医院获得性肺炎对患者预后的影响一直以来都是临床和公共卫生领域的研究热点[12]。然而，由于其预后因素所受到的干扰因素众多，如何有效控制混杂因素是研究过程中需要考虑的重要问题。倾向性评分法由Rosenbaum等[13]于1983年首次提出，其能够将多个协变量的影响用一个倾向评分值来表示，之后依据倾向性评分值对不同对比组间的个体进行分层、匹配或加权，使混杂因素均衡可比性，从而使观察数据达到“接近随机分配数据”的效果，现已被广泛应用于观察性研究中，特别适用于混杂因素较多而结局变事件发生率很低的情况[14]。本研究两组研究人群结局变事件发生率较低且基线资料差异较大，如两者匹配前年龄标准差异绝对值达141.1%，若直接采用logistic回归较难调整混杂因素。本研究采用倾向性评分匹配，使得两组混杂因素均衡可比，从而得出医院获得性肺炎对其临床结局及医疗成本影响的独立作用。

本研究显示，医院获得性肺炎对病死率，住院时间和住院费用有重大影响。具体而言，医院获得性肺炎病死率是非医院获得性肺炎患者的3.2倍，并且较HAP患者每次住院时间延长19.9天，住院费用增加30 438.4元。国外Micek等[7]进行了一项病例对照研究，病例组是174名非机械通气HAP患者，并依据年龄、性别、种族和住院日期等匹配条件选择696名对照组患者，通过多因素logistic回归调整混杂因素后发现HAP的病死率是非HAP患者的8.4倍，并且发现HAP与入住重症监护室，机械通气以及住院时间延长显著相关。本研究结果与Micek等的研究结果基本一致，但本研究HAP患者与非HAP患者病死率比值为3.2，相比Micek等OR=8.4的研究结果较小。两项研究OR值不一致可能是由于研究人群种族不同、治疗手段差异以及HAP诊断标准差异所导致。此外，Micek等的研究样本量相对较小，未对部分混杂因素进行校正，如未校正“风险时期”以及风险时期内其他医院感染等混杂因素。而本研究采用了倾向性评分匹配进行分析，调整的混杂因素更加全面，很大程度上消除组间残余混杂对结局的干扰，使结果更为可靠。中国目前有关HAP对患者预后影响的研究较少见，刘又宁等[15]在中国不同城市的13家教学医院进行HAP多中心、前瞻性调查结果显示，在呼吸科病房与呼吸重症监护病房(RICU)中HAP的平均发生率为1.4%，HAP平均全因病死率为22.3%，其中VAP为34.5%，HAP患者平均住院时间为(23.8±20.5)天，较非HAP患者延长10天，人均住院诊疗费用与非HAP住院患者比较增加了9.0万余元，其中6.6万余元医疗费用发生在HAP之后。然而，上述研究HAP采用1999年我国《医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)》中的定义，研究对象包括了一部分VAP患者,且混杂因素未经调整，因此该研究结果与我们的研究结果可比性较小。

本研究亦存在一些局限性。第一，作为回顾性队列研究，本研究可能存在选择偏倚。为此我们通过预先设置病例定义及连续纳入所有符合标准的患者来降低该偏倚风险。第二，本研究为单中心研究，而不同区域与医院间可能存在差异，因此该研究结论外推至其他人群时应有所慎重。第三，虽然倾向性评分匹配能够均衡观察研究中可测量偏倚，但未知偏倚仍是不可避免的，因为倾向性评分匹配不能排除未知或未测量变量的残余混杂[16-17]。第四，尽管我们已经严格依照指南HAP诊断标准进行诊断(临床医生通过杏林医院感染管理系统报告HAP病例，院感科依据诊断标准确认)，但亦难免会受到人为诊断的敏感性和特异性的限制。

总而言之，本研究结果表明与具有相似临床状况、暴露风险以及基线特征的非医院获得性肺炎患者相比，医院获得性患者的病死率更高，住院时间更长，医疗费用更高。但该结论仍需通过设计良好的大样本、多中心前瞻性研究进一步验证。