轻度氨基转移酶升高冠心病患者调节血脂药应用研究Δ

马英杰，陶小妹，马丽萍

(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院药剂科，北京 100038；2.临床合理用药评价北京市重点实验室，北京 100038；3.临床合理用药评价国际合作联合实验室，北京 100038；4.北京大学首钢医院临床试验机构办，北京 100144)

近20年来，多项大规模临床试验结果一致显示，他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)一级和二级预防中均能显著降低心血管事件(包括心肌梗死、冠心病死亡和缺血性脑卒中等)的危险性[1]。因此，为达到血脂控制目标，临床上应首选他汀类药物[2]。但是，他汀类药物临床疗效得到肯定的同时，其不良反应也一直备受关注，特别是肝功能相关的不良反应[3-4]。本研究选取某三级甲等综合医院(以下简称“该院”)发生的无症状性孤立性轻度氨基转移酶水平升高[1倍正常值上限(ULN)<丙氨酸氨基转移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)<3倍ULN,且未出现纳差、乏力、疲劳、嗜唾、黄疸、肝肿大或其他肝病相关症状，以及直接胆红素升高、凝血酶原时间延长的氨基转移酶异常]的冠心病患者，进行他汀类药物应用及血脂控制现状的研究，以期为该类患者合理选择调节血脂药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源与治疗方案

通过该院信息系统(HIS)，选取2018年10—12月门诊符合条件的冠心病患者进行开放性观察研究。纳入标准：(1)明确诊断为冠心病；(2)1倍ULN

1.2 观察指标

(1)统计他汀类药物处方情况：将符合入组标准患者的调节血脂药处方信息导入Excel工作表，采用描述性统计方法分析患者的他汀类药物应用情况。(2)统计LDL-C达标情况：通过HIS查询或电话访谈确定患者LDL-C水平，录入Excel工作表。定义：LDL-C<1.80 mmol/L为达标；LDL-C≥1.80 mmol/L为不达标。统计LDL-C达标情况，计算患者LDL-C达标率并进行统计分析。(3)统计患者他汀类药物实际服用情况：通过电话访谈患者，确定其氨基转移酶水平升高后是否服用他汀类药物及是否按医师处方服用他汀类药物，确认患者他汀类药物的实际服用情况，并对结果进行描述性分析。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者基本情况

共纳入患者93例，女性46例(49.46%)，年龄32～77岁，其中年龄≥65岁患者13例(占13.98%)。93例患者均能通过HIS系统查到联系方式(手机或固定电话)，其氨基转移酶水平均在升高后3个月内恢复正常。

2.2 他汀类药物处方情况

医师发现患者氨基转移酶升高后，A组33例患者均停止处方他汀类药物；其中18例患者处方调整为依折麦布，2例患者处方调整为普罗布考，A组所有患者至少处方1种调节血脂药。B组33例患者均未调整调脂方案。C组27例患者中，11例患者在调整他汀类药物治疗方案的同时开始联合应用依折麦布，所有患者在他汀类药物治疗基础上至少联合1种非他汀类药物。发生无症状性孤立性轻度氨基转移酶水平升高前有8.60%的患者(8例)使用高强度他汀类药物治疗，之后仍有3.17%的患者(3例)处方高强度他汀类药物，其余患者均处方中等强度他汀类药物。三组患者发生无症状性孤立性轻度氨基转移酶水平升高前后他汀类药物处方情况见表1。由表1可知，在氨基转移酶升高前处方比例最大的3种他汀类药物依次为匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀；氨基转移酶升高后处方比例最大的3种他汀类药物依次为匹伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀，普伐他汀处方比例增加13.87%。

表1 氨基转移酶升高前后他汀类药物处方情况(%)

2.3 三组患者LDL-C达标情况比较

氨基转移酶水平升高后6周至3个月(42～93 d)，三组患者LDL-C达标情况见表2。从LDL-C达标率来看，三组患者间的差异有统计学意义(P<0.05)。三组间两两比较，A组患者LDL-C达标率明显低于B组，差异有统计学意义(P<0.017)，A、C组患者的差异无统计学意义(P>0.017)，B、C组患者的差异无统计学意义(P>0.017)。

表2 三组患者LDL-C达标情况比较[例(%)]

2.4 患者他汀类药物实际服用情况

氨基转移酶水平升高后3个月，对三组患者进行电话随访。A组访谈成功21例，均停止服用他汀类药物，61.90%的患者(13例)按照新处方服药。B组电话访谈成功23例，78.26%的患者(18例)按照处方服用药物，13.04%的患者(3例)隔日服用他汀类药物，其余患者每日减量服用他汀类药物。C组电话访谈成功17例，52.94%的患者(9例)按照处方服用药物，23.53%的患者(4例)隔日服用他汀类药物，其余患者每日减量服用他汀类药物。三组均无继续服用高强度他汀类药物的患者。

3 讨论

3.1 无症状性孤立性轻度氨基转移酶水平升高对他汀类药物应用的影响

尽管有研究结果表明，无症状ALT或AST水平升高患者继续沿用原剂量他汀类药物治疗，70%的患者氨基转移酶可自然恢复[5-7]。《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》也推荐，他汀类药物治疗过程中出现无症状性孤立性氨基转移酶轻度升高(1～3倍ULN)，一般无需停药，可以在原剂量或减量基础上进行观察[2]。但由于对药物和疾病认识不足[8-10]，他汀类药物所致血清氨基转移酶升高仍可能影响医师的处方决策和患者的用药依从性。本研究三组患者中，无论是否停用他汀类药物，氨基转移酶水平均在升高后3个月内恢复正常，进一步说明无症状性孤立性氨基转移酶轻度升高患者无需停止使用他汀类药物。但A组患者(占本研究所纳入总病例数的35.48%)的医师在发现患者氨基转移酶轻度升高后，直接停止处方他汀类药物，提示无症状性孤立性轻度氨基转移酶水平升高对医师继续处方他汀类药物的决策具有一定影响。电话访谈患者他汀类药物实际应用情况，B组患者他汀类药物用药依从性最好，78.26%的患者按照医师处方服用他汀类药物，但B组患者的LDL-C达标率由氨基转移酶升高前的100.00%降至60.61%，提示无症状性孤立性轻度氨基转移酶水平升高可能会影响患者对他汀类药物的依从性。本研究结果表明，应强化医师和患者对他汀类药物肝脏不良反应认知程度的培训，避免因担心他汀类药物肝毒性导致的不必要停药(处方停药或患者停止服药)，保证患者继续服用他汀类药物，降低ASCVD事件的发生[11]。

3.2 他汀类药物处方情况

大部分他汀类药物主要通过肝药酶CYP系统代谢，如辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀主要经过CYP3A4代谢，氟伐他汀主要经过CYP2C9代谢，瑞舒伐他汀10%经CYP2C9代谢，而匹伐他汀很少经CYP2C9代谢，普伐他汀基本不经肝药酶CYP系统代谢[12-13]。他汀类药物致氨基转移酶升高机制仍不清楚，他汀类药物与其他药物相互作用被认为是引起氨基转移酶升高的主要原因[14-15]；通过肝药酶CYP系统介导代谢的他汀类药物与其相应的酶抑制剂合用时，引起他汀类药物血药浓度升高，进而肝损伤的发病率升高[16-17]。因为不同他汀类药物的自身毒性、受代谢酶影响程度以及用药剂量、用药时间等的不同，不同他汀类药物引发药物性肝损伤的概率并不相同[18-19]。其中阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀诱导肝损伤的发生率较高，而洛伐他汀、普伐他汀及匹伐他汀则相对较低[20]。本研究中93例患者，在氨基转移酶升高前处方比例最大的3种他汀类药物依次为匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀；氨基转移酶升高后处方比例最大的3种他汀类药物依次为匹伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀；其中普伐他汀处方比例增加13.87%，匹伐他汀增加9.3%，提示服用他汀类药物的患者，发生肝功能异常时，医师倾向于处方文献报道对氨基转移酶影响小且肝损伤发生率低的他汀类药物。

3.3 LCL-C控制情况统计

氨基转移酶水平升高后6周至3个月(42～93 d)，A组患者LDL-C达标率为21.21%，B组患者LDL-C达标率为60.61%，C组患者LDL-C达标率为37.04%，三组患者间的差异有统计学意义(P<0.05)。三组间两两比较，A组患者LDL-C达标率明显低于B组，差异有统计学意义(P<0.017)，A、C组间的差异无统计学意义(P>0.017)，B、C组间的差异无统计学意义(P>0.017)。从研究结果可以看出，患者发生无症状性孤立性轻度氨基转移酶水平升高后，未调整调脂治疗方案的患者(B组)LDL-C达标率最高，电话访谈患者用药依从性也最好，提示医师发现患者出现无症状性孤立性轻度氨基转移酶水平升高后，下一步处方行为对患者的他汀类药物用药依从性和LDL-C达标率有影响。

3.4 工作展望

本研究持续时间较短，只纳入了无症状性孤立性轻度氨基转移酶水平升高患者，且只在本医疗机构收集病例，研究规模小，收集到的样本量小，因此研究结果有一定局限性。在今后的工作中将通过增加样本数或进行前瞻性研究等方法完善他汀类药物相关不良反应对血脂控制情况的研究，为他汀类药物的合理应用提供参考。