专档管理对碳青霉烯类抗菌药物用药频度和合理性评价指标的干预效果分析

张 瑞，韩明锋，腾小宝，毛新妍

(1.阜阳市第二人民医院药剂科，安徽 阜阳 236015；2.阜阳市第二人民医院呼吸与危重症医学科，安徽 阜阳 236015)

碳青霉烯类是一类高效、广谱，对需氧的、厌氧的耐β-内酰胺酶细菌具有强大活性作用的抗菌药物，该类药物在临床上的应用越来越多、越来越广泛，滥用的现象也比较普遍，造成泛耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌耐药趋势呈进行性升高，临床甚至面临耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌株的快速增长、广泛蔓延和检出率升高等问题，使临床抗感染治疗面临空前的困惑[1-3]。2016年全国细菌耐药监测网数据报告显示，革兰阴性菌检出率达70.90%；还有研究结果显示，革兰阴性菌检出率高达82.05%，而临床广泛应用碳青霉烯类抗菌药物，伴随而来的是革兰阴性杆菌对该类抗菌药物的敏感率逐渐降低[4-5]。例如，肺炎克雷伯菌对美罗培南的敏感率从2015年的97.1%降至2017年的76.0%[6]。为规范临床碳青霉烯类抗菌药物的应用合理性，提高临床合理用药水平，自2017年以来，国家卫生管理部门出台多个关于碳青霉烯类抗菌药物专档管理的文件，尤其是2018年《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术文件的通知》[7]明确规定了恰当用药指征等合理性评价细则。阜阳市第二人民医院(以下简称“我院”)在用的碳青霉烯类抗菌药物共3个品种，分别为亚胺培南西司他丁(0.5 g)、美罗培南(0.5 g)和比阿培南(0.3 g)，从2017年开始，我院对碳青霉烯类抗菌药物进行了专档管理，严格把握上述3个品种之间抗菌活性的异同、临床使用指征及药动学/药效学，优化给药方案[8]。本研究探讨了专档管理对我院碳青霉烯类抗菌药物DDDs的影响，并考察2次干预后碳青霉烯类抗菌药物评价指标的改善效果。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过我院美康临床药学管理系统和医院信息系统，分别调取专档管理前(2016年)、管理后(2017—2019年)碳青霉烯类抗菌药物的销售数据。通过美康临床药学管理系统调取2018年8—9月所有使用碳青霉稀类抗菌药物的出院患者病历80份，作为第1次干预组，考察经过10个月药学综合干预措施后碳青霉烯类抗菌药物合理使用评价指标改善情况；调取2019年8—9月使用碳青霉稀类抗菌药物的出院病历80份，作为第2次干预组。两组患者在性别、年龄方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 第1、2次干预的患者基本情况比较

1.2 方法

参照国内外相关指南、专家共识、《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[9]、《中华人民共和国药典·临床用药须知：化学药和生物制品卷》(2010年版)[10]和药品说明书等，根据我院实际情况，制定了碳青霉烯类抗菌药物临床应用合理性评价指标。主要从用药指征适宜性、选择药物恰当性、溶剂剂量适宜性、降钙素原检测情况、病原微生物送检情况及特殊使用级抗菌药物病程讨论与会诊执行情况等，对碳青霉烯类抗菌药物的临床应用进行合理性评价。

1.3 综合干预措施的制订

抗菌药物管理小组定期对我院碳青霉烯类抗菌药物进行专项点评，并定期将点评终结果汇报至医务科，并在院办公会上将点评结果印成纸质版通报分发给科主任、护士长，要求科主任传达到责任医师；对不合理用药较严重的科室进行动态持续跟踪点评，点评结果及时反馈到责任医师，并对不合理用药情况严重的科室主任、责任医师进行诫勉谈话。为了规范碳青霉烯类抗菌药物的应用，减少多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistantacinetobacterbaumannii，MDRAB)产生，我院成立了感染多学科诊疗小组。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2016—2019年我院碳青霉烯类抗菌药物的销售金额、累积DDDs

2016—2019年，我院碳青霉烯类抗菌药物销售金额、累积DDDs整体呈降低趋势，碳青霉烯类抗菌药物销售金额占抗菌药物总销售金额的比例由2016年的17.14%降至2019年的6.23%，碳青霉烯类抗菌药物累积DDDs占抗菌药物累积DDDs的比例由2016年的5.39%降至2019年的3.38%，见表2。2016—2019年我院年均住院人次数分别为50 008、47 524、39 326和41 384人次，呈逐年降低趋势，2019年较2016年的降幅为17.25%。

表2 2016—2019年我院碳青霉烯类抗菌药物的销售金额、累积DDDs

2.2 2016—2019年我院主要感染性疾病就诊人次分布

2016—2019年我院主要感染性疾病种类包括社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)重症、肺炎、肺部感染、支气管扩张伴感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)合并感染、泌尿道感染、腹腔感染、中枢神经系统感染、感染性休克和脓毒症，主要感染性疾病年均就诊人次数由2016年的2 335人次逐年增至2019年的2 927人次，增长率为25.35%，见表3。

2.3 第1、2次干预组患者碳青霉烯类抗菌药物的销量金额、累积DDDs

第2次干预后，碳青霉烯类抗菌药物的销售金额、累积DDDs均较第1次干预后显著降低，见表4。第2次干预时间段的出院患者人次数为6 649人次，较第1次干预(5 772人次)增长，增长率为15.19%。

表3 2016—2019年我院主要感染性疾病就诊人次分布

表4 第1、2次干预组患者碳青霉烯类抗菌药物的销量金额、累积DDDs

2.4 第1、2次干预时间段内主要感染性疾病就诊人次分布

第1次干预时间段内，使用碳青霉烯类抗菌药物人次数排序居前5位的病区分别为呼吸内科感染病区、呼吸内科综合病区、普外科一病区、重症监护室外科病区和全科医学科老年病科；第2次干预时间段内，使用碳青霉烯类抗菌药物人次数排序居前5位的病区分别为呼吸内科综合病区、呼吸内科感染病区、重症监护室内科病区、普外科二病区和全科医学科老年病科，两次干预时间段内病区变化不大。第1、2次干预时间段内主要感染性疾病就诊人次数分别为306、377人次，第2次干预较第1次干预的增长率为23.20%，见表5。

表5 第1、2次干预时间段内主要感染性疾病就诊人次分布

2.5 第1、2次干预组患者碳青霉烯类抗菌药物的使用频次及构成比、联合用药情况

由第1、2次干预结果可见，随着美罗培南使用频次的增加，比阿培南、亚胺培南西司他丁的使用频次有所降低，见表6；第2次干预组患者使用1种碳青霉烯类抗菌药物联合另外1类抗菌药物、1种碳青霉烯类抗菌药物联合另外2类抗菌药物的使用率均较第1次干预组明显降低，见表7。

表6 第1、2次干预组患者碳青霉烯类抗菌药物的使用频次及构成比

表7 第1、2次干预组患者抗菌药物联合应用情况

2.6 第1、2次干预组患者碳青霉烯类抗菌药物合理评价指标比较

第2次干预组用药指征适宜患者所占比例由第1次干预组的53.75%升至72.50%，药物选择适宜患者所占比例由第1次干预组的68.75%显著升至85.00%，联合用药恰当患者所占比例由第1次干预组的29.73%升至58.33%，降钙素原检测、病原微生物送检和特殊使用级抗菌药物病程记录患者所占比例分别由第1次干预组的52.50%、66.25%和66.25%显著升至73.75%、88.75%和83.75%，上述差异均有统计学意义(P<0.05)；第1、2次干预组患者在用法及用量适宜性、溶剂选择适宜性和溶剂剂量适宜性等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表8。

表8 第1、2次干预组患者碳青霉烯类抗菌药物合理评价指标比较

注：“*”表示采用Fisher确切检验法，“—”表示无χ2数据

Note：“*” indicates theFisher’s exact test，“—”means noχ2data

3 讨论

碳青霉烯类抗菌药物曾经挽救了无数重症感染患者的生命，然而，近年来，由于该类药物价格高、疗效好而在临床上的应用越来越广泛，滥用现象也较普遍，造成产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌检出率不断升高，导致患者住院时间长，经济负担沉重，甚至病死率升高[11-12]。近年来，随着碳青霉烯类抗菌药物在临床的广泛应用，导致耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌感染发病率呈迅速升高趋势，2017年中国细菌监测结果表明，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌检出率>20%，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌检出率分别达30%和70%，与2016年相比均有升高趋势[13]。目前，临床最需要警惕耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌，尤其是抗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的治疗具有极大的挑战。为此，国家卫生管理部门专门下发文件，规范碳青霉烯类抗菌药物的应用。由于碳青霉稀类抗菌药物对不同病原菌的抗菌活性具有差异性，抗革兰阴性菌活性最强的为美罗培南，最弱的为亚胺培南；亚胺培南抗革兰阳性菌的活性最强，比阿培南较弱；而比阿培南抗厌氧菌的活性最强。2015年4月1日起安徽省公立医院改革，试行药品零加成销售，我院严格执行该项政策。本研究结果显示，对碳青霉烯类抗菌药物实施专档管理后，2019年我院碳青霉烯类抗菌药物的销售金额、碳青霉烯类抗菌药物销售金额占抗菌药物总销售金额的比例以及碳青霉烯类抗菌药物累积DDDs占抗菌药物累积DDDs的比例均较2016年显著降低；同时，对应同期年住院人次呈负增长趋势，2019年较2016年的负增长率为17.25%；2019年感染性疾病人次数较2016年的增长率为25.35%。以上可以表明，专档管理后碳青霉烯类抗菌药物的销售量呈逐渐减少趋势。本研究对碳青霉烯类抗菌药物的专项点评发现，综合评价指标合理率较高的是呼吸内科、重症监护室内/外科病区和全科医学科老年病科等科室；部分科室存在习惯用药而未针对碳青霉烯类抗菌药物对病原菌活性强弱差异选择药品；普外科一、二病区部分病例使用特殊使用级抗菌药物而病程中无相关用药记录、会诊，无处方权限医师开具以及病原微生物送检不及时等情况；极少数科室碳青霉烯类抗菌药物的用药指征存在随意性。

本研究中发现，部分病历中对于泌尿系统、肺炎感染选择美罗培南1.0 g，每8 h给药1次，用量较大，建议美罗培南0.5 g，每8 h给药1次。但是，对于治疗耐药革兰阴性菌引起的脑膜炎时，美罗培南在给予足量的基础上可延长滴注时间至3 h，可取得良好的临床疗效[14]。肾脏科腹膜透析相关性轻中度感染使用碳青霉稀类抗菌药物的现象仍有存在，根据2018年《腹膜透析相关感染的防治指南》[15]推荐，腹膜透析相关感染经验性治疗的抗菌药物选择应考虑覆盖革兰阳性球菌和革兰阴性菌，优先推荐第1、3代头孢菌素作为腹膜透析相关感染的初始经验性治疗方案；对于针对革兰阴性菌，初始经验性治疗方案不推荐碳青霉稀类或氟喹诺酮类抗菌药物作为首选。肾功能减退患者用药未根据内生肌酐清除率(Ccr)调整剂量，尤其血液透析或者腹膜透析患者用药，应严格按照Ccr调整剂量，避免药物在体内蓄积而引起严重的药品不良反应。有腹膜透析患者肾小球滤过率<10 ml/min，使用美罗培南1.0 g，腹腔注入，每12 h给药1次，剂量较大，建议美罗培南0.5 g，腹腔注入，每12 h给药1次。方莎莎等[16]的研究结果发现，碳青霉稀类抗菌药物用法、用量不合理情况中亦存在未根据患者Ccr调整剂量。

对于多重耐药菌感染的重症患者，应根据碳青霉烯类抗菌药物的药动学/药效学特征，优化给药方案。常可通过缩短用药间隔时间和增加给药剂量提高该类药物的临床疗效，用于泛耐药菌感染、重症感染(血流感染、中枢神经系统感染)时，美罗培南具有良好的稳定性，可负荷剂量2 g，静脉滴注，滴注时间延长3～4 h；亦可3～4 g，静脉滴注24 h，可增强临床和细菌学疗效[8]。本研究结果显示，第1次干预时发现ICU患者为泛耐药鲍曼不动杆菌导致严重感染，选择亚胺培南西司他丁1.0 g，每6 h给药1次，而未延长滴注时间2～3 h。李帅等[17]经研究发现，碳青霉稀类抗菌药物用于严重感染患者时，采取持续24 h滴注或延长滴注时间2～4 h，能够显著增强细菌清除量和提升临床抗感染的效果。本研究结果显示，无指征联合用药方面，1例血液透析患者合并肠道感染、肺部感染，联合应用比阿培南与头孢呋辛钠，两者药理作用相同，属于重复用药；1例诊断为乙状结肠穿孔、弥漫性腹膜炎和感染休克的患者，联合应用美罗培南与替硝唑氯化钠，美罗培南能够覆盖厌氧菌，两者联合应用不适宜。

自碳青霉烯类抗菌药物专档管理以来，我院成立了多学科、多部门合作管理措施，降低了细菌耐药率、碳青霉烯类抗菌药物累积DDDs和耐碳青霉烯类细菌检出率，且专档管理对降低碳青霉烯类药物使用强度有很好控制效果[18-19]。医务科组织全体医务人员进行了专门培训；药剂科定期对细菌耐药监测数据提出预警，实施碳青霉烯类药物处方专项点评等各环节综合干预措施。再次对干预后碳青霉烯类抗菌药物病历抽查发现，用药指征把握较前明显好转，针对病原菌选择药物较前显著改善，疗效动态评估及降钙素原检测等合理评价指标均较前好转。临床药师应积极参与药学、医学查房，参与重症患者治疗方案的个体化制定及药学监护，根据患者生理病理状态、肾功能情况及抗菌药物的药动学/药效学特点选择适宜的药物剂量，以取得良好的治疗效果[20]。经过综合措施干预，我院碳青霉烯类抗菌药物临床应用合理性各项指标较干预前明显改善，但仍存在用药指征适宜性比例低等情况，今后应继续加强对该类抗菌药物的专档管理力度。