以猝倒及日间嗜睡为特征的阻塞性睡眠呼吸暂停患者1例报告及文献复习

叶静怡， 高 东

目前已知阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)与发作性睡病之间关系密切，遂分享1例以猝倒及日间嗜睡为特征的OSA患者，并探讨过度嗜睡型OSA与发作性睡病之间的相关性及诊疗经验。

1 临床资料

患者，男，48岁，因“失眠、多梦伴日间嗜睡4 y余”于2019年6月2日就诊于我院我科。患者4 y前无明显诱因出现失眠、多梦伴日间嗜睡症状，主要以入睡一般,入睡后睡眠维持困难,多噩梦,易惊醒，上半夜时出现睡眠瘫痪症状，发作频繁，早醒，多在凌晨4：00～5：00点醒来，醒后再入睡困难，总睡眠时间不足6 h，患者日间嗜睡严重，发病以来出现在日间开车时、坐车时、阅读休息时出现快速入睡，曾出现两次开车时因嗜睡而撞车事故，患者自诉存在情绪波动大，如烦躁、生气时出现全身乏力症状，严重时出现猝倒症状，双下肢乏力明显，持续数分钟缓解，上述症状1 y内发作数次。白天精神一般，注意力不能集中，记忆力下降，患者存在睡眠中打鼾，鼾声大且不规则，醒后感口干，晨起时无睡眠恢复感，小睡后精神可短暂恢复。辅助检查：(1)化验结果:糖化血红蛋白6.50%，余均未见明显异常。睡眠监测示：符合失眠症PSG表现:睡眠维持障碍，总睡眠时间(Total time,T time) 411 min,效率64.0%；清醒次数57；N1：47.5%;N2：22.1%;N3：12.2%;REM 18.2%;AHI 33.4，符合睡眠呼吸暂停低通气综合征(重度、阻塞性70次，混合性10次，中枢性13次，低通气136次)，重度氧减，最低血氧饱和度91%,多次小睡试验可见平均睡眠潜伏期2.6 min，4次小睡试验中出现3次SOREMPS。(2)睡眠相关量表(见表1)。目前诊断：(1)睡眠呼吸暂停低通气综合征(重度、阻塞性为主)；(2)糖耐量异常。治疗情况：患者入院后予以持续气道正压通气CPAP辅助通气，右佐匹克隆3 mg，睡前服用以帮助入睡，未予以中枢兴奋剂或其他药物治疗。患者嗜睡症状明显好转，诱发猝倒症状较前改善，夜间睡眠瘫痪发生频率明显减少。

2 讨 论

阻塞性睡眠呼吸暂停是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，与多种慢性疾病的发生发展密切相关。临床上主要以夜间打鼾、憋气、日间困倦疲乏等症状为主，常伴随高血压、糖尿病及高脂血症等慢性疾病及认知功能受损[1]。目前，临床中主要通过呼吸暂停低通气指数(Apnea Hypopnea Index，AHI)来评价OSA严重程度，AHI属于5～15为轻度OSA；AHI属于15～30为中度OSA；AHI>30则为重度OSA。目前有大型临床研究根据中重度OSA的临床症状，将OSA分为以下4个亚型：(1)睡眠紊乱型；(2)轻度症状型；(3)中度嗜睡型；(4)过度嗜睡型。其中过度嗜睡型患者总体特征为中青年男性多见，AHI指数一般较高，此类型患者发生急性心血管事件的概率较未患有OSA人群增加两倍[2]。而近年关于OSA患者的磁共振成像研究中发现OSA患者存在眶额叶皮质与背外侧前额叶皮质的灰质体积减少及功能连接减低，而杏仁核及海马存在异常激活，由此可部分解释OSA患者出现认知功能、内分泌、心脏功能减退的病理机制[3]。

发作性睡病是常见的原发性中枢性睡眠增多性疾病，人群中患病率为0.07%～0.20%[4]。其核心临床症状为白天无法控制的睡眠和猝倒发作，临床分型可分为Ⅰ型即猝倒型;Ⅱ型非猝倒型，其中Ⅰ型占比为85%[5,6]。猝倒是Ⅰ型发作性睡病患者最具特征的表现，具体为肌张力丧失致患者跌倒或被迫坐下，或眼睑下垂，面部肌无力为特征表现，多在情绪激动或大笑时出现，时间数秒至数分钟不等，发作时患者意识清楚。目前基础研究已发现下丘脑外侧区分泌素(hypocretin,Hcrt)神经元特异性丧失是Ⅰ型发作性睡病的核心病理机制[7]。此神经通路与网状上行激活系统联系，向下调节延髓相关运动输出，其免疫反应纤维向大脑皮质与脊髓广泛投射[8]。功能磁共振成像(fMRI)研究发现，发作性睡病患者在情感诱发猝倒时，内侧前额叶皮质、杏仁核等脑区存在异常激活[9]。基础研究中提出并非只有食欲素信号通路障碍才能诱发猝倒发作，而中枢胆碱能系统和去甲肾上腺素能系统功能异常也可能会诱发，由此可知猝倒虽在发作性睡病中最为多见的，但并非唯一且特异的。

OSA患者临床诊断需包括临床症状及PSG中AHI分度，而关于Ⅰ型发作性睡病的诊断标准为：(1)患者存在日间难以遏制的困倦和睡眠发作，持续3 m以上。(2)满足以下1项或2项条件：①存在猝倒发作且多次小睡实验(MSLT)检查平均睡眠潜伏期≤8 min，SOREMPs出现两次及以上；②免疫反应法检测脑脊液中Hcrt浓度≤110 pg/ml或小于正常参考值的三分之一[10]。目前由于免疫反应法检测脑脊液Hcrt水平并不能普及，多通过多次小睡实验诊断发作性睡病。临床上已证实中重度OSA患者中多次小睡实验(MSLT)存在假阳性，即多次小睡实验出现≥两次的SOREMPS。而假阳性存在的主要原因考虑为OSA疾病选择性对REM期睡眠剥夺，以及夜间低氧诱发觉醒，且低氧血症可导致多巴胺能神经元和去甲肾上腺素能神经元的丢失，进而损害促觉醒神经网络，导致日间嗜睡症状的发生[11～13]。目前发作性睡病与OSA共病概率尚不明确，有临床研究报道，24.8%的发作性睡病患者合并 OSA[14]，且两者临床症状均以日间疲乏嗜睡为主，且多次小睡实验的假阳性存在，在两者共病诊断上，易出现漏诊或误诊。

表1 经治疗后患者睡眠相关量表评定结果

目前关于OSA及发作性睡病的治疗方面，OSA的治疗除减重、侧卧位睡眠及纠正引起OSA加重的其他病因外，主要通过无创气道正压通气(CPAP)改善夜间缺氧；发作性睡病主要通过药物治疗控制日间嗜睡症状，同时辅以心理行为治疗，如规律日间小睡、良好的睡眠卫生习惯及心理治疗。其中药物主要为中枢神经系统兴奋剂，包括莫达菲尼、哌甲酯及安非他明等及三环类抗抑郁药物用以控制猝倒症状[5]。也有研究提出目前关于发作性睡病与OSA共病的治疗上，共患发作性睡病与OSA的患者，通过CPAP辅助通气、日间嗜睡症状基本不能改善，考虑发作性睡病患者日间嗜睡主要由于下丘脑外侧区分泌素特异性神经元丧失所致，不能通过改善缺氧情况用以改善此症状。由此可见OSA与发作性睡病在改善症状相关治疗上存在明显差异[1]。

由上可知，本病例患者同时符合OSA及Ⅰ型发作性睡病诊断，但仅通过CPAP治疗后症状明显好转，经查阅文献及个案报道[15,16]，考虑到OSA症状的多样性，遂考虑以嗜睡及猝倒为表现形式的OSA。那么为何OSA会存在猝倒发作？从中枢神经系统结构来说，OSA及猝倒发作均可累及高级情感中枢(如杏仁核、内侧前额叶)。而关于猝倒发作的基础研究已知情感刺激诱发猝倒的机制较为复杂，主要涉及脑干神经环路相关核团的调节异常和高级情感中枢(如杏仁核、内侧前额叶)的参与。目前推测的作用途径为：情感刺激诱发作用于内侧前额叶皮质，进而刺激杏仁核，再向下抑制脑桥被盖区蓝斑核等相关核团，从而向下投射至脊髓运动神经以抑制其活动，用以完成对肌张力的调节[7,8]。而OSA患者缺氧造成多巴胺能神经元和去甲肾上腺素能神经元的丢失，进而损害促觉醒神经网络，也会出现神经递质紊乱。最新研究发现OSA患者脑脊液及血清中Orexin食欲素分泌均存在异常[13]，该研究发现予以持续正压通气治疗不仅能降低夜间觉醒指数，更能提高血清Orexin-A水平。由上述可知OSA疾病发展过程中或可能会累及情感刺激诱发猝倒相关通路，或存在杏仁核或其他免疫反应纤维受累，进而出现猝倒发作症状。而且此猝倒症状或能通过持续正压通气治疗改善，相反发作性睡病患者通过CPAP治疗作用有限。

由此可知中重度OSA患者可能出现类似发作性睡病症状已明确；而关于两者共病诊断，目前建议在明确发作性睡病诊断之前，对中重度OSA患者予以持续正压通气，观察治疗情况后再做诊断。关于OSA与发作性睡病的共病诊断目前还没有明确的诊断标准，但由于MSLT的假阳性概率及OSA症状的多样化，除非脑脊液中Orexin明确下降，在诊断发作性睡病之前应充分治疗OSA，观察其治疗效果。在不能充分治疗OSA的情况下，则需要对OSA及发作性睡病共病诊断设定更加严格的诊断阈值。