IgG4相关性疾病1例

周云 姜泓 黄长形

患者，女性，65岁，主 “口苦、尿黄1月余”于2019年6月入院。患者4个月前因“高血压”在当地中医诊所口服中药治疗4个月。1个月前自觉口苦、尿黄，伴右上腹胀、乏力。无发热、腹痛，无恶心、呕吐。就诊于我院门诊，查肝功ALT 641 U/L，AST 723 U/L，ALB 33.8 g/L，T-Bil 85.4 μmol/L，D-Bil 34.5 μmol/L，腹部B超示肝脏大小正常，肝囊肿，胆囊大小正常，胆固醇结晶析出，脾略大，脾内钙化灶，胰腺大小正常。胃镜提示：慢性非萎缩性胃炎，十二指肠球部溃疡。门诊以“黄疸待查”收住院。查体：全身皮肤巩膜中度黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣。心肺查体无明显异常。腹部平坦、柔软，无腹壁静脉曲张。右上腹部压痛，无反跳痛。肝脾肋下未触及，肝区叩痛阴性，移动性浊音阴性，肠鸣音4次/min，双下肢轻度水肿。入院后查血常规、凝血功能、肿瘤标志物无异常。肝功 ALT 511 U/L，AST 493 U/L，ALB 31.2 g/L，T-Bil 100.9 μmol/L，D-Bil 63.3 μmol/L，免疫球蛋白补体系列IgG 26.6 g/L，IgA 4.45 g/L，κ-LC 6.82 g/L，λ-LC 3.16 g/L，C3c 0.76 g/L，IgG亚型IgG1 20.6 g/L(参考值4.05-10.11 g/L)，IgG2 4.38 g/L，IgG3 0.31 g/L，IgG4 >3.6 g/L(参考值0.03～2.01 g/L)，抗核抗体1:100弱阳性，乙肝五项阴性，抗HCV阴性，甲肝抗体、戊肝抗体阴性，自身免疫性肝抗原谱阴性，系统性多血管炎相关抗体测定阴性。心肌酶谱 CK 757 U/L，CK-MB 37 U/L，LDH 422 U/L，α-HBDH 280 U/L。影像学检查：腹部CT示肝硬化，肝左叶外侧段及肝右叶囊肿，肝右叶后下段钙化灶，肝实质密度欠均匀，建议行增强检查，胆囊炎，脾大，双肾低密度影，考虑囊肿(图1)。腹部MR及MRCP示肝实质弥漫性异常改变，呈明显强化，结合临床及病史，结缔组织病变不除外(图2)。

图1 腹部CT图

肝内胆管、左右肝管、肝总管及胆总管未见明显扩张，胆囊腔内未见异常信号，胰腺大小、形态尚可，信号未见异常，胰管未见扩张(图3)。

图2 腹部MR图

图3 MRCP图

入院后给予丁二磺腺苷蛋氨酸、甘草酸单铵半胱氨酸保肝退黄治疗，并给与地塞米松钠 10 mg 3 d，5 mg 2 d抗炎治疗。诊断IgG4相关性疾病后给与泼尼松 40 mg/d治疗。复查肝功 ALT 183 U/L，AST 51 U/L，Alb 30 g/L，T-Bil 46.5 μmol/L，D-Bil 29.6 μmol/L，病情好转出院，嘱其口服泼尼松40 mg/d治疗，逐渐减量，并5 mg/d维持6个月。

讨论IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，常见于中老年男性，主要表现为受累脏器的肿胀或者炎性假瘤形成，以血清IgG4水平增高，受累组织中富含主要分泌IgG4的淋巴浆细胞为特征[1]。2011年日本风湿病学会IgG4-RD诊断标准为[2]:(1)在包括泪腺、唾液腺、胰腺、淋巴结、肺在内的多器官系统的单发或多发肿块、硬化或肿块，(2)血清IgG4水平≥135 mg/dL，(3)组织病理学发现高的淋巴细胞、浆细胞浸润、明显纤维化(IgG4+/IgG+ >40% 且>10个IgG4阳性的浆细胞/HPF)。IgG4-RD通常被认为是一种罕见的疾病，但其真正的流行病学尚未完全阐明，近年来该病的发生率增高。IgG4-RD的诊断工作非常复杂，通常需要结合临床检查、影像学、组织学和血清学分析。其诊断需要结合患者的临床表现仔细解读检查结果，排除各种鉴别诊断。在过去的几年里，这一疾病新的生物标志物和辅助检查，包括IgG4+浆细胞计数、IgG4反应指数(IgG4-responder index ，IgG4 RI)，CT、MRI、PET/CT检查和新的治疗方法(利妥昔单抗)被提出，拓宽了IgG4-RD领域的知识[3]。据一个日本的研究报道[4]，70%的IgG4-RD患者因出现症状被诊断，而30%是偶然发现的。最常见的症状与肿胀有关，如梗阻性黄疸和眼球突出(41%)，其次是一般腹部症状(18%)和不适(4%)。肾脏(4%)和肺部症状(3%)只出现在少数患者中。lgG4-RD诊断前另一个经常报告的症状是体重减轻。

IgG4-RD累及肝脏的疾病被命名为IgG4相关肝病，但相关报道非常少见。IgG4相关肝病患者的肝实质内可见平均2～60/HP的IgG4阳性浆细胞广泛浸润。 Umemura等[5]根据患者肝脏组织病理学特征将IgG4相关肝病分为以下五种类型：(1)门静脉炎症模式：门静脉炎症明显，有或无界面性炎症；(2)大胆管损伤模式：胆管增生、中性粒细胞浸润和门静脉区域水肿；(3)门静脉硬化模式：表现为密集的门静脉硬化、门静脉炎症瘢痕；(4)小叶型肝炎模式：小叶内水肿，肝细胞坏死，类似病毒性肝炎；(5)胆汁淤积型模式：主要为肝小叶中心区的小管型胆汁淤积。

该病用糖皮质激素(glucocorticoids，GC)治疗有效，泼尼松30～40 mg/d或0.6 mg/(kg·d)，根据病情逐渐减量至2.5～5 mg/d维持，约98%的患者可缓解。24%～33%的患者药物减量后有疾病复发，可加用硫唑嘌呤或环磷酰胺等免疫抑制剂[3]。某前瞻性群组研究纳入122例新诊断为IgG4-RD的患者，进行糖皮质激素(GC)单药或GC联合免疫抑制剂治疗，随访至少3年。研究发现在激素减量和维持阶段，联合应用免疫抑制剂比单纯应用GC更有效。血清IgG4水平升高、累及更多器官、IgG4 RI评分升高、过敏史、基线时嗜酸性粒细胞升高、血清IgG4水平重新升高、随访时GC维持剂量降低可能预示复发[6]。

总之，IgG4-RD最常见于中老年男性，具有受累器官亚急性包块生成或器官弥漫性肿大、淋巴结肿大、血清IgG4水平升高以及特定器官病变等临床特征。诊断依据是特征性组织病理学活检结果，单纯血清学指标不具有诊断作用，但具有重要辅助作用。糖皮质激素起始治疗效果良好也是IgG4-RD 的特征之一，停止治疗后常见复发，需进一步关注患者的恶性肿瘤风险[7]。本例患者有服中药史，排除病毒性肝炎后首先考虑药物性肝损害，然影像学提示已有肝硬化，与病程不符，进一步查IgG4得以明确诊断。临床上不明原因的肝功能异常，应完善IgG4检查，避免漏诊，延误治疗。