耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌血液病患者的临床特征

宋爽　吕燕霞　李美玉　郑丽娜　郭梦阳　孙续国

摘要 目的 分析血液病患者产生耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）的临床特点，为精准抗菌素治疗奠定基础。方法 对中国医学科学院血液病医院诊治的血液病患者，进行血液和或咽拭子细菌培养，以CRPA的病例76例为耐药组（病例组），非耐药的92例铜绿假单胞菌的病例为非耐药组（对照组），对比分析两组的临床特征。结果 碳青霉烯类药物的病例粒细胞减少症、肺感染和使用过抗菌素治疗的病例比例高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。病例组对抗菌素的耐药率由高到底依次为亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、左旋氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、阿米卡星。血液标本的耐药率高于咽拭子标本，其中美罗培南和左旋氧氟沙星，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 近90%的CRPA白血病患者粒细胞缺乏;对抗菌素耐药性依次为胺培南、美罗培南、头孢他啶、左旋氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、阿米卡星;血液标本的耐药率高于咽拭子标本。

关键词 碳青霉烯类药物;铜绿假单胞菌;血流感染;血液病

中图分类号  R552    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2020）10-054-03

CLINICAL CHARACTERISTICS OF CARBAPENEM-RESISTANT PSEUDOMONAS AERUGINOSA IN PATIENTS WITH LEUKEMIA DISEASES Song Shuang，Lv Yanxia，Li Meiyu，et al. Dagang Hospital， Binhai New Area of Tianjin，Tianjin 300270，China

Abstract  Objective To analyze the clinical characteristics of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa （CRPA） produced by patients with hematological diseases， and to lay the foundation for precise antibiotic treatment.Methods Hematological patients diagnosed and treated in the Hematology Hospital of the Chinese Academy of Medical Sciences were subjected to blood and pharyngeal swab bacterial cultures. 76 cases of CRPA were selected as drug resistance group （case group），92 cases of non resistant Pseudomonas aeruginosa were non resistant group （control group），to analyzed the clinical characteristics of the two groups.Results The proportion of patients with granulocytopenia， pulmonary infection and antibiotic treatment in carbapenem group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. In the case group，the resistance rates of antibiotics were imipenem，meropenem，ceftazidime，levofloxacin，ciprofloxacin，gentamicin and amikacin.The drug resistance rate of blood samples was higher than that of throat swabs，there was significant difference between meropenem and levofloxacin （P<0.05）.Conclusion Nearly 90% of the patients with CRPA leukemia were agranulocytosis，the resistance of antibiotics were amipenem， meropenem， ceftazidime， levofloxacin， ciprofloxacin， gentamicin and amikacin， The drug resistance rate of blood samples was higher than that of throat swabs.

Key words  Carbapenems;Pseudomonas aeruginosa;Bloodstream infections;Hematopathy

根據研究报道血液病患者造成血流感染细菌类型中，革兰氏阳性菌约35%，革兰氏阴性菌达63%，并且革兰氏阴性菌干扰率，铜绿假单胞菌最高，其次为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等细菌[1]。纵观血液病患者血流感染病原菌种类和耐抗菌素药物的变迁，革兰氏阴性菌所占比例呈上升趋势，且多重耐药菌检出率高。在血液病患者感染及难治性革兰氏阴性杆菌感染的治疗中，碳青霉烯类抗生素应用日益普遍，而耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）也明显增加，且多数耐药严重，容易定植和变异，给临床治疗细菌感染带来困难[2]。本文对白血病患者血液和或咽拭子进行培养，分析CRPA感染的临床特点，对优化使用抗菌药物至关重要，为临床治疗和预后提供科技支撑。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2016年1月—2019年11月期间中国医学科学院血液病医院诊治的血液病患者为研究对象。根据细菌培养和耐药实验结果，将其中CRPA血液病患者76例为耐药组（病例组），非CRPA血液病患者92例为非耐药组（对照组）。

1.2 方法

1.2.1 血液细胞检测

采用XN型全自动血液体液分析仪（希森美康），按照操作说明检测血液细胞。

1.2.2 细菌鉴定及药敏试验

采集血液标本、咽拭子进行细菌培养、鉴定，并进行药敏卡鉴定和药敏试验，药敏参照临床和实验室标准化委员会（CLSI）2017年版，试验标准进行折点判读[2]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20统计软件进行统计分析，计量资料以“±s”表示，组间均数比较采用t检验;计数资料计算构成比，组间构成比比较采用卡方检验;P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病例组与对照组临床特征比较

碳青霉烯类药物的病例组粒细胞减少症、肺感染和使用过抗菌素治疗的病例比例高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 病例组耐药特点及不同标本间比较

血液和咽拭子标本对抗菌素耐药率的顺序相同，由高到低依次为亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、左旋氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、阿米卡星。血液标本的耐药率普遍高于咽拭子标本，其中美罗培南和左旋氧氟沙星，两种标本间差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

临床上血液病患者常发生血流感染，临床上碳青霉烯类抗菌等药物广泛使用。大量报道，耐碳青霉烯类抗菌素的现象不断增加，而且还可使铜绿假单胞菌，发展演变成多重耐药菌株，对临床引起铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药性的升高现象应引起临床的关注[3]。CLSI建议，对铜绿假单胞菌感染，用大剂量抗假单胞菌青霉素或加酶抑制剂复合制剂，并推荐与氨基糖苷类或氟喹诺酮类联合应用[4]。

为进一步分析血液病患者在耐药的铜绿假单胞菌的患者中是否存在其它病原菌感染的现象，分析在耐碳青霉烯类抗菌素菌株中，同时产生其他7种临床常用抗菌素的耐药比例，发现血液病患者血液和咽拭子来源标本产生耐药的比例由高到低顺序为：亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、左旋氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、阿米卡星，见表2。试验结果为产生耐药的病例中，选择耐药低的抗菌素进行治疗。由于血液病患者的临床特征，血液病患者难以在临床用药前进行细菌培养。本次研究对象中有过抗菌素使用史的占56.2%。

研究报道，CRPA耐药机制：①水解多种抗生素的酶（金属β-内酰胺酶），可水解碳青霉烯类抗生素，而且无法被常见的β-内酰胺酶抑制剂抑制，进而导致对碳青霉烯类药物耐药[5-8]。② 外膜蛋白 OprD为氨基酸、肽类等物质的共同通道，与碳氢霉烯类药物竞争进入细菌内，抑制进入菌体产生耐药[9-10]。③过度表达主动外排成分，降低细菌内抗菌药物蓄积，诱导产生耐药性[11-12]。

综合上述试验结果，本文报道血液病患者在CRPA的同时，还产生其它耐药抗生素比率由高到低的次序为：亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、左旋氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、阿米卡星，并且血液细菌培养和咽拭子细菌培养产生耐药的顺序相同。另外，还有一种临床现象，患者中存在约三分之二的粒细胞缺乏症，为临床治疗提供基础研究参考。

4 参考文献

[1]     张国，扬吴裕丹，谢双锋，等.2012-2016年血液病患者血流感染病原菌分布及耐药性[J].中国感染控制杂志，2018，17（7）：853-859.

[2]    袁翊，叶帮芳，万小涛，等.耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的耐药机制[J].检验医学与临床，2017，14（11）：1602-1604.

[3]    徐春晖，宿扬，吕燕霞，等.肛周皮肤拭子筛查对血流感染患者耐碳青霉烯类肠杆菌的预警价值[J].中华血液学杂志，2018，39（12）：1021-1024.

[4]     阳志勇，匡艳华，刘双全，等.耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的药物敏感性与耐药机制研究[J].中华医院感染学杂志，2012，22（23）：5181-5183.

[5]    王拓.我院耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的耐药现状分析[J].世界最新医药信息文摘，2019（17）：171-173.

[6]    Zheng Pang，Zheng Yucheng，Glick BR，et al.Antibiotic resistance in Pseudomonas aerginosa：Mechanisms and alternative therapeutic strategies[J].Biotechnology Advances，2019，37（1）：177-192.

[7]    劉玉玲，司徒经伟，黎莉，等.945例血流感染的病原菌分布及药敏分析[J]. 检验医学与临床，2019，16（15）：2147-2150.

[8]    丘宇，马孝煜， 李多云，等.医院获得性铜绿假单胞菌血流感染临床特点分析[J].深圳中西医结合杂志，2018，28（1）：1-3.

[9]    陈愉生，吴春兰，李鸿茹，等.铜绿假单胞菌血流感染56例临床分析[J].中国感染与化疗杂志，2016，16（5）：529-534.

[10]   J Stoma l，Karpov I，Milanovich N，et al.Risk factors for mortality in patients with bloodstream infections during the pre·engraftment period after hematopoietic stem cell transplantation[J].Blood Res，2016，51（2）：102-106.

[11]   李小菊，许飞.耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染的危险因素调查研究[J]. 中国医学创新，2019，6（14）：62-64.

[12]  王琼琼，张能华.耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的临床分布及耐药性分析[J]. 中国卫生检验杂志，2018，28（17）：2100-2102.

[2020-05-13收稿]

作者单位：300270 天津市滨海新区大港医院（宋爽）;中国医学科学院血液病研究所血液病医院（吕燕霞）;天津医科大学医学检验学院（李美玉、郑丽娜、郭梦阳、孙续国）