一次性使用输液器中环己烷1，2-二甲酸二异壬基酯的溶出研究

杨黎，于风平

1 淄博市食品药品检验研究院 （山东淄博 255086）；2 淄博市医疗器械产品质量检验中心 （山东淄博 255086）

目前，我国的一次性使用输液器材料主要为聚氯乙烯（polyvinyl chloride，PVC），而邻苯二甲酸二辛酯（dioctyl phthalate，DEHP）是PVC 材料中用量最大的增塑剂。动物实验证明，DEHP 会导致肝中毒和睾丸萎缩，其对人体健康的影响受到越来越广泛的关注[1]。由巴斯夫公司研发的环己烷1，2-二甲酸二异壬基酯（diisononyl cyclohexane-1，2-dicarboxylate，DINCH）是一种透明、无色、几乎无味的增塑剂，分子结构式见图1。DINCH 作为DEHP 的替代品，在欧洲进行了严格的毒理学测试，具有更低的毒性，不含对环境有害的物质，在国内、外均得到了越来越广泛的应用[2-5]。

图1 DINCH 分子结构式

以DINCH 作为塑化剂的PVC 输液器在我国刚刚获得批准上市，也是世界上第1个用于药物滴注的DINCH 产品。但目前的学术界对于输液器中DINCH 的溶出研究尚未报道。本研究模拟临床使用过程，参考部分文献内容[6-8]，根据《一次性使用避光输液器注册技术审查指导原则》（征求意见稿 2012 年 9 月）的要求，首次采用气相色谱法对一次性使用输液器中的DINCH 溶出进行了系统的研究。

1 仪器与试药

气相色谱仪（安捷伦，7890A）；电子分析天平（Sartorius，BT125D）；一次性使用输液器带针（山东侨牌集团有限公司，批号110616、110618、110701）； DINCH（上海巴斯夫化学公司，纯度＞99.0%）；正己烷、无水乙醇为分析纯，替硝唑氯化钠注射液（山东齐都药业有限公司，国药准字H20043462， 批号C13051702）、肌苷注射液（山东新华制药股份有限公司，国药准字H37020611，批号 1309028）、注射用头孢曲松钠（悦康药业集团股份有限公司，国药准字H20043014，批号01530793）、地塞米松磷酸钠注射液（辰欣药业股份有限公司，国药准字H37021967，批号1301036421）、吡拉西坦氯化钠注射液（山东威高药业有限公司，国药准字H20073419，批号1208241）、呋塞米注射液（上海禾丰制药有限公司，国药准字H37020771，批号1303202）、注射用美洛西林钠（山东鲁抗医药股份有限公司，国药准字H20055773，批号131203）、单硝酸异山梨酯氯化钠注射液（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20010779，批号B1311041）、葡萄糖注射液（山东齐都药业有限公司，国药准字H37020771，批号1D13021905）、氯化钠注射液（山东齐都药业有限公司，国药准字H37020764，批号1D13030201）均为市售药品。

2 测定方法

2.1 色谱条件

色谱柱：HP-5石英毛细管柱（30 m，0.32 mm）；柱温：300 ℃保持5 min；进样口温度：320 ℃；检测器：火焰离子化检测器；检测器温度：350 ℃；进样体积：1 μl；不分流；载气：氮气。

2.2 实验方案

按照表1的浓度和溶媒配制乙醇溶液和8种药物溶液作为提取液，按照图2安装方式所示将一套输液器连接，用上述提取液按照表1提取方式对输液器进行滴注，调整滴速，滴毕，收集液体，作为样品浸提液。

2.3 溶液制备方法

对照品溶液的制备：取DINCH 用正己烷溶解稀释成一定浓度的溶液。

供试品溶液的制备：取供试品溶液10 ml，用50 ml 正己烷分3次萃取，合并正己烷萃取液，氮气吹至近干，用正己烷定容至10 ml。

2.4 线性关系考察

配制401.28、100.32、25.08、10.032、4.0128、1.254 μg/ml 的DINCH 系列对照品溶液，分别进样1 μl，记录色谱图，结果见表2。以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标做回归曲线，得线性回归方程为：y= 15.919x-7.3056，r=0.9999。结果表明，DINCH 在1.254～401.28 μg/ml 浓度范围内线性关系良好。

表1 提取液配制与提取方式

图2 制备样品浸提液时的安装方式

表2 线性范围实验结果

2.5 检出限和定量限

逐级稀释对照品溶液，进样，记录色谱图。以噪声的3倍计，测得检出限为0.3135 μg/ml，以噪声的10倍计，测得定量限为1.0032 μg/ml。

2.6 精密度实验

取25.08 μg/ml 的对照品溶液，连续进样6针，测定DINCH 的峰面积，结果见表3，计算日内精密度（RSD）为0.4%。结果表明该方法精密度良好。

表3 精密度实验结果

2.7 溶液的稳定性

取25.08 μg/ml 的对照品溶液，分别在0、1、2、4、6、8 h 各进样1次，测定DINCH 的峰面积， RSD 为1.2%。结果见表4，表明该溶液在8 h 内稳定，可保证检测结果的准确性。

表4 溶液的稳定性实验结果

2.8 回收率实验

配制28.12 μg/ml的对照品溶液，精密量取10 ml分别加入到“2.2浸提液提取方法”中的乙醇溶液和8种药物提取液中，按照“2.3溶液制备方法”项下方法制备样品溶液，分别进样1 μl，记录色谱图，计算回收率。结果见表5，平均回收率为94.4%，RSD为1.1%，说明该方法的回收率良好。

表5 回收率测定结果

3 结果

取山东侨牌集团有限公司生产的3批一次性输液器带针按照“2.2实验方案”中的方法实验，提取液按照“2.3溶液制备方法”项下方法制备样品溶液，分别进样1 μl，记录色谱图，计算溶出量。实验结果（见表6）显示：以乙醇溶液（37±1）℃，20滴/min不间断滴注24 h，3批输液器平均每套的溶出量为（8.96±0.14）mg；以乙醇溶液（37±1）℃，80滴/min不间断滴注24 h，3批输液器平均每套的溶出量为（10.34±0.33）mg；以8种药物溶液（25±1）℃，20滴/min不间断滴注8 h，均未检出DINCH。按每套输液器计，每日溶出总量低于0.16 mg。

表6 DINCH 溶出实验结果

4 讨论

本研究建立了一种气相色谱法测定DINCH 的溶出，所建立的方法较已报道的方法更为简便[9-11]，且方法经过方法学验证，表明该方法灵敏度高、重复性好，适合用于一次性使用输液器中DINCH 的溶出研究。

本研究结果显示，在（25±1）℃以20滴/min不间断滴注8 h的条件下，8种药物溶液中均未检出DINCH，即每套输液器每日的最大溶出总量低于0.16 mg；以乙醇溶液（37±1）℃，20滴/min不间断滴注24 h，3批输液器平均每套的溶出量为（8.96±0.14）mg；以乙醇溶液（37±1）℃，80滴/min不间断滴注24 h，3批输液器平均每套的溶出量为（10.34±0.33）mg。溶出量数值较小， 说明DINCH在 PVC 材质中不易发生溶出，以DINCH 作为塑化剂的输液器用于临床是安全的。